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Jun 05, 2023

非心臓疾患における早期心臓損傷の同定における高感度トロポニン I の下限カットオフの役割

Scientific Reports volume 12、記事番号: 2389 (2022) この記事を引用

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2019 年コロナウイルス感染症 (COVID-19) による重症ではない患者の心臓損傷については、十分に調査されていません。 この研究は、重症ではない新型コロナウイルス感染症患者の発症時の心臓損傷の症状を調査することを目的とした。 この研究では、重症でない新型コロナウイルス感染症患者 113 名を、症状の発症から入院までの期間に応じてグループ 1 (1 週間以内、n = 27)、グループ 2 (1 ~ 2 週間超、n = 28) に分類しました。 )、グループ 3 (> 2 ~ 3 週間、n = 27)、グループ 4 (> 3 週間、n = 31)。 入院時の臨床、心血管、放射線学的データを 4 つのグループ間で比較しました。 グループ 2 の高感受性トロポニン I (hs-cTnI) のレベル [10.25 (IQR 6.75 ~ 15.63) ng/L] は、グループ 1 [1.90 (IQR 1.90 ~ 8.80) ng/L] およびグループ 4 のレベルより有意に高かった[1.90 (IQR 1.90–5.80) ng/L] (すべてのボンフェローニ < 0.05)。 グループ 2 の hs-cTnI レベルが 5 ng/L 以上だった患者の割合 (85.71%) は、他の 3 つのグループの患者の割合 (それぞれ 37.04%、51.85%、および 25.81%) でした (すべて Pbonferroni < 0.05)。 hs-cTnI が 5 ng/L 未満の患者と比較して、hs-cTnI ≧ 5 ng/L の患者では、リンパ球数が低く (P = 0.000)、SpO2 (P = 0.002)、CRP が高かった (P = 0.000)。 hs-cTnI ≧ 5 ng/L の患者では、両側性肺炎の発生率が高く (P = 0.000)、入院期間が長くなりました (P = 0.000)。 結論として、症状発現後 2 週間以内の新型コロナウイルス感染症 (COVID-19) の非重症患者は、心臓損傷を受ける可能性が最も高かった。 検出可能なレベルの hs-cTnI ≥ 5 ng/L は、患者の早期心臓損傷の兆候である可能性があります。

重症急性呼吸器症候群コロナウイルス-2 (SARS-Cov-2) によって引き起こされる 2019 年コロナウイルス感染症 (COVID-19) は、前例のない規模で世界中の健康に影響を及ぼし、世界中で症例数が増加し続けています1。 新型コロナウイルス感染症は主に呼吸器感染症として知られていますが、心臓損傷などの重要な全身影響があり、それが新型コロナウイルス感染症患者の致死的転帰に大きく寄与していることが示されています2,3。 さらに、病前心血管疾患を患う新型コロナウイルス感染症患者は重篤な症状を発症する可能性が高く、新型コロナウイルス感染症による死亡の大部分を占めていた。 したがって、新型コロナウイルス感染症患者、特に病前心血管疾患のある患者では、心臓損傷に特に注意する必要があります。

現在までに、急性心臓損傷、心筋炎、不整脈、心不全、心原性ショックなどの心臓損傷の症状が、新型コロナウイルス感染症に関するいくつかの報告書で指摘されています6、7、8、9。 しかし、それらの大部分は、新型コロナウイルス感染症の重症患者における心臓損傷の症状に焦点を当てていたが、非重症患者における症状については十分に調査されていない。 新型コロナウイルス感染症(COVID-19)患者の80%以上は重症ではないため、重症ではない新型コロナウイルス感染症(COVID-19)患者の心臓損傷の症状を調査することが急務となっている。

一般に、臨床現場で心臓損傷を特定するには、99 パーセンタイルよりも高いレベルの hs-cTnI が推奨されます。 しかし、新型コロナウイルス感染症患者の死亡率を効果的に予測するための hs-cTnI のカットオフは、99 パーセンタイルよりもはるかに低いことが判明しました10。 さらに、心血管磁気共鳴によって明らかになった心臓への関与は、新型コロナウイルス感染症患者の78%(100人中78人)で報告されたが、これらの患者のうち、99パーセンタイルよりも高いレベルのhs-cTnIを示したのはわずか5%であった11。 これらすべての結果は、心臓損傷が新型コロナウイルス感染症による心臓損傷の氷山の一角である可能性を示しています。 さらに、5 ng/L というはるかに低い hs-cTnI カットオフにより、心虚血イベントのリスクが高い急性冠症候群が疑われる患者を首尾よく特定できることが示されています 12,13。 したがって、我々は、5 ng/L を超える高レベルの hs-cTnI は、非重症患者の COVID-19 における心臓損傷の症状の 1 つであるという仮説を立てました。 この仮説を検証するために、この研究は、重症ではない新型コロナウイルス感染症患者の発症時の心臓損傷の症状を調査することを目的としました。

研究対象集団は、厦門市の学際的なチームが管理する華中科技大学武漢同済病院広谷分院から収集された。 研究対象集団の包含基準は以下の通り: (1) 2020年2月10日から2020年3月25日までに当院E3-9病棟に入院した連続した新型コロナウイルス感染症患者。 (2) 「診断と診断に基づいて」 「中国の新型コロナウイルス感染症(COVID-19)治療ガイドライン」(http://www.nhc.gov.cn/)によれば、この研究に含まれる患者は、咽頭ぬぐい液サンプルからSARS-CoV-2 RNAを検出することによって確認された。 (3) 入院時の重症度は非重症型に分類した。 ガイドラインによると、重症型の特徴は、(a) 呼吸困難(呼吸数 30 回/分以上)。 (b) 血中酸素飽和度 ≤ 93%; (c) PaO2/FiO2 比 < 300、および/または 24 ~ 48 時間以内の肺浸潤 > 50% (上記の項目の少なくとも 1 つを満たす)。 非重症患者には、非肺炎および軽度から中等度の肺炎を有する患者が含まれ、上記の項目をいずれも満たさない。

研究対象集団の除外基準は以下の通りであった:(1)24時間以内の入院時の詳細な医療記録のない患者(例えば、心臓バイオマーカーなし)。 (2) 心筋梗塞、心不全の既往または既往のある患者。 (3) 発病日が正確に記録されていなかった。 すべての方法はヘルシンキ宣言に従って実施されました。 アモイ海滄病院の倫理委員会は、迅速な審査の下でこの研究を承認しました。 一方、この遡及的設計により、アモイ海滄病院の倫理委員会はインフォームド・コンセントを放棄した。

当初、私たちは、新型コロナウイルス感染症患者が心臓損傷を受ける可能性が最も高かった時期を調査するつもりでした。 以前の理論14、15、16によれば、症状の発症から入院までの期間に基づいて、グループ1(入院1週間以内)、グループ2(入院から1週間を超えて入院)の4つの患者グループを指定しました。グループ 3 (入院 > 2 週間から 3 週間)、グループ 4 (入院 > 3 週間)。

入院から 24 時間以内の新型コロナウイルス感染症患者の人口統計情報と臨床医療記録が抽出されました。 臨床的特徴には、症状の発症、症状の発症から入院までの期間、入院時のバイタルサイン、併存疾患、併存疾患の治療のための薬剤、検査指標(リンパ球、クレアチニン、尿素、C反応性タンパク質(CRP)、心臓バイオマーカーなど)が含まれます。 、など)および放射線学的所見。 この研究では、同済病院の臨床検査室で高感度アッセイ (ARCHITECT STAT、Abbott Laboratories) を使用して高感度トロポニン I (hs-cTnI) を測定しました。 メーカーによれば、99 パーセンタイル濃度は男性で 34.2 ng/L、女性で 15.6 ng/L で、​​対応する変動係数は < 5% です。 抽出されたデータは 4 つのグループ間で比較されました。 さらに、CRP、リンパ球数、パルスオキシメーター酸素飽和度(SpO2)、心臓バイオマーカー、肺病変のレベル、および入院期間を、hs-cTnI が 5 ng/L 未満と 5 ng/L 以上の患者間で比較しました。 。

データは SPSS statistic 22.0 (SPSS Inc.、シカゴ、米国) によって分析されました。 連続変数が大きく偏った分布である場合、連続変数は中央値および四分位範囲 (IQR) として表され、必要に応じて独立したサンプルのクラスカル・ウォリス検定またはマン・ホイットニー U 検定を使用して差異が分析されました。 カテゴリ値は度数として表され、4 つのグループにわたる χ2 検定またはフィッシャーの直接確率検定を使用して差異が分析されました。 心臓バイオマーカーと SpO2、リンパ球数、および CRP の間の相関関係は、スピアマン相関分析によってテストされました。 さらに、4 つのグループ間でこの指標に有意な差がある場合には、箱ひげ図 (外れ値なし) が描画されました。 臨界 P 値 (α) は 0.05 として定義され、すべての統計的有意性は P < 0.05 として定義されました。 ただし、4 つのグループで一対比較を行う場合は、Bonferroni 法を使用して P 値を調整しました。

この研究では、最終的に重症ではない新型コロナウイルス感染症患者113人を登録した。 4 つのグループ間の人口統計および臨床的特徴の比較を表 1 に示します。4 つのグループ間で、年齢、性別、併存疾患、薬剤、症状、クレアチニン、尿素、および入院期間に有意な差はありませんでした。 注目すべきことに、グループ 2 の SpO2 レベルはグループ 1 およびグループ 4 よりも有意に低かった (すべて Pbonferroni < 0.05)。

4 つのグループにわたる臨床検査指数と放射線学的所見の比較を表 2 に示します。グループ 2 の hs-cTnI レベル [10.25 (IQR 6.75 ~ 15.63) ng/L] は、グループ 1 の hs-cTnI レベル [1.90 (IQR 6.75 ~ 15.63) ng/L] よりも有意に高かった1.90–8.80) ng/L] およびグループ 4 [1.90 (IQR 1.90–5.80) ng/L] (すべて Pbonferroni < 0.05)。 グループ 2 のミオグロビン、LDH、および CRP のレベルは、グループ 4 のレベルよりも有意に高かった (すべての Pbonferroni < 0.05)。 グループ 1 およびグループ 2 のリンパ球数のレベルは、グループ 4 よりも有意に低かった (すべての Pbonferroni < 0.05)。 注目すべきことに、グループ 2 の hs-cTnI レベルが 5 ng/L 以上だった患者の割合 (85.71%) は、他の 3 つのグループの患者の割合 (それぞれ 37.04%、51.85%、および 25.81%) よりも有意に高かった(すべてのプボンフェローニ < 0.05)。 さらに、グループ 2 (71.43%) の両側肺炎の発生率は、グループ 1 (33.33%) およびグループ 4 (25.81%) よりも有意に高かった (すべて Pbonferroni < 0.05)。

hs-cTnI が 5 ng/L 未満と 5 ng/L 以上の新型コロナウイルス感染症患者の BNP、ミオグロビン、CRP、リンパ球数、SpO2、放射線所見、転帰の比較を表 3 に示します。 cTnI が 5 ng/L 未満の場合、hs-cTnI ≧ 5 ng/L の患者では、リンパ球数が有意に低く (P = 0.000)、SpO2 (P = 0.002)、CRP が高かった (P = 0.000)。 hs-cTnI ≧ 5 ng/L の患者では、両側性肺炎の発生率が有意に高く (P = 0.000)、入院期間が有意に長かった (P = 0.000)。 さらに、hs-cTnI ≧ 5 ng/L の患者 2 名が入院中に重篤な疾患を発症しましたが、hs-cTnI が 5 ng/L 未満の患者では発症しませんでした。

心臓バイオマーカー、SpO2、リンパ球数、CRP の散布図を図 1 に示します。 hs-cTnI (図 1A、D)、ミオグロビン (図 1B、E)、および LDH (図 1C、図 1C) のレベルF) は、C 反応性タンパク質のそれと正の相関があるが、リンパ球数のそれと負の相関があることが判明しました。 SpO2 のレベルは、hs-cTnI (図 1G)、ミオグロビン (図 1H)、および LDH (図 1I) のレベルと負の相関があることが判明しました。

心臓バイオマーカーと SPO2、リンパ球数、CRP の散布図。 心臓バイオマーカーのレベルは、SPO2、リンパ球数、および CRP のレベルと有意に相関していました。 SPO2、パルスオキシメーター O2 飽和度。 CRP、C反応性タンパク質。 hs-cTnI、高感度トロポニン I。 BNP、B 型ナトリウム利尿ペプチド。 CKMB、クレアチンキナーゼ心筋バンド。 LDH、乳酸脱水素酵素。

4つのグループにわたる心臓バイオマーカー、SpO2、リンパ球数、およびCRPの箱ひげ図を図1および2に示します。 グループ 2 の患者は、4 つのグループ全体で hs-cTnI、ミオグロビン、乳酸デヒドロゲナーゼ、CRP、肺病変のレベルが最も高かった。 対照的に、グループ 2 の患者は、4 つのグループ全体で最も低いレベルのリンパ球と SpO2 を示しました。

4 つのグループにわたる、重症でない COVID-19 患者の心臓バイオマーカーの変化のシミュレーション。 症状発現後 2 週間以内の COVID-19 患者は、hs-cTnI、ミオグロビン、BNP、LDH のレベルが最も高かった。 hs-cTnI、高感度トロポニン I。 BNP、B 型ナトリウム利尿ペプチド。 LDH、乳酸脱水素酵素。 ULR、基準間隔の上限。 LLR、基準間隔の下限。

4 つのグループにわたる、非重症の COVID-19 患者における SpO2、リンパ球数、CRP、および放射線学的所見の変化をシミュレーション。 症状発現後 2 週間以内の COVID-19 患者は、最高レベルの CRP と最低レベルの SpO2 およびリンパ球数を示しました。 一方、患者は両側性肺炎の発生率が最も高かった。 SPO2、パルスオキシメーター O2 飽和度。 CRP、C反応性タンパク質。 ULR、基準間隔の上限。 LLR、基準間隔の下限。

99パーセンタイルよりも高いトロポニンレベルを有する患者を除外した場合、グループ2のhs-cTnIレベル[1.9 (IQR 1.9~5.0) ng/L]は、グループ1のものよりも依然として有意に高かった[1.90 (IQR 1.825~2.650) ) ng/L] およびグループ 4 [1.90 (IQR 1.90–5.35) ng/L] (すべて Pbonferroni < 0.05)。 同様に、グループ 2 の hs-cTnI レベルが 5 ng/L 以上だった患者の割合も、他の 3 つのグループよりも有意に高かった(すべての Pbonferroni < 0.05)。 前述の結果と一致して、hs-cTnI が 5 ng/L 未満の患者と比較して、hs-cTnI ≧ 5 ng/L の患者はリンパ球数と SpO2 が有意に低く、CRP と両側肺炎の発生率が高く、入院期間が長かった。滞在 (すべてのプボンフェローニ < 0.05)。

この研究では、重症ではない新型コロナウイルス感染症患者は、症状発現後 2 週間目に心臓損傷を受ける可能性が最も高いことが観察されました。 この期間中、検出可能なレベルの hs-cTnI ≧ 5 ng/L は、患者における初期の心臓損傷の顕著な兆候である可能性があります。 我々の知る限り、これは、重症でない新型コロナウイルス感染症患者における早期心臓損傷の特定において、hs-cTnIのカットオフ閾値が99パーセンタイルよりも低い値であることを実証した最初の研究である。

この研究では、症状発現後 2 週間目の新型コロナウイルス感染症患者の心臓バイオマーカーのレベルが最も高かった。 この結果は、新型コロナウイルス感染症患者においてhs-cTnIレベルが症状発現後10日から13日で有意に増加したことを示すZhouらの研究8と一致している。 縦断的研究の結果と同様に 17、症状発現後 2 週間目の患者は CRP と LDH のレベルが最も高かったが、これは全身性炎症反応の兆候と考えられる。 さらに、以前の研究3と同様に、我々の結果は、心臓バイオマーカーがリンパ球数およびCRPと高度に関連していることを実証し、COVID-19による心臓損傷がウイルス反応および過剰炎症に関連していることを示唆しています。 したがって、症状発現後2週間の新型コロナウイルス感染症の非重症患者は、心臓損傷を被る可能性が最も高かった。

興味深いことに、グループ 2 の患者は、グループ 1 またはグループ 4 の患者と比較して、hs-cTnI レベルが有意に高かった。特に、hs-cTnI レベルが 5 ng/L 以上である患者の割合も著しく高かった。他の 3 つのグループと比較して、このグループで観察されました。 この結果にはいくつかの説明があります。 まず、心筋トロポニンは理論的には、可逆的損傷、不可逆的損傷、またはアポトーシスの後に心筋細胞から放出され、損傷した心筋細胞によるタンパク質の放出後の循環濃度の大幅な増加に続きます。 この理論と、検出可能なレベルの hs-cTnI ≧ 5 ng/L を有し、急性冠症候群が疑われる患者は心虚血イベントのリスクが高いことを示唆するデータを考慮すると(例えば、Bularga らの論文では、その後の心筋梗塞のリスクが 7 倍高い)の研究)12、13、検出可能なレベルの hs-cTnI ≧ 5 ng/L も、心臓損傷の高いリスクの兆候とみなされる可能性があります。 第二に、グループ 2 の前述の割合 (89%) は、一般集団 (25% 未満) 20、慢性閉塞性肺疾患患者 (40.52% 未満) 21、さらには急性閉塞性肺疾患の疑いのある患者の割合よりも高かった。冠症候群(55.65%)12. このように、検出可能なレベルの hs-cTnI ≧ 5 ng/L は心臓損傷の兆候とみなされる可能性があります。 第三に、我々の結果は、hs-cTnI レベルが 5 ng/L 以上の非重症の COVID-19 患者は、hs-cTnI レベルが 5 ng/L 以上の非重症患者は、hs-cTnI の患者と比較して、CRP および肺病変のレベルが有意に高く、SpO2 およびリンパ球数のレベルが低いことを示しました。 cTnI が 5 ng/L 未満。 一方、高レベルのCRPおよび肺病変、ならびに低レベルの酸素飽和度およびリンパ球数は、新型コロナウイルス感染症患者の心臓損傷と高度に関連していることが示唆された20、21、22。 したがって、比較的高レベルの hs-cTnI 放出(5 ng/L 以上だが 99 パーセンタイル未満)は、重症ではない 新型コロナウイルス感染症患者における心臓損傷のリスクが高いことを示している可能性があります。

注目すべきことに、本研究では、hs-cTnI ≥ 5 ng/L の患者では入院期間が有意に長いことが判明しました。 同様に、hs-cTnI の 99 パーセンタイルの半分は、新型コロナウイルス感染症 (COVID-1910) 患者の致死的転帰と有意に関連していることが報告されています。 したがって、非重症の新型コロナウイルス感染症患者における重層化心損傷における hs-cTnI のカットオフを再定義することが推奨され、hs-cTnI の異常のカットオフ閾値は 99 パーセンタイルよりも低いことが示唆されました。

私たちの発見は、SARS-Cov-2によって引き起こされる心臓損傷を完全に理解するのに役立ち、新型コロナウイルス感染症患者の心臓血管管理に重要な意味を与える可能性がある。 新型コロナウイルス感染症患者の早期の心臓損傷を特定するために、治療中、特に患者が症状発現後 2 週間以内にある場合には、心臓バイオマーカー (特に hs-cTnI) のモニタリングを積極的に考慮することが推奨されました。 さらに重要なことは、hs-cTnI の標準カットオフ値 (99 パーセンタイル) を使用すると、重症ではない COVID-19 患者の心臓損傷の程度が過小評価される可能性があるため、hs-cTnI のカットオフ値を再定義する必要があることです (例 ≥ 5 ng/L)。心臓損傷のリスクが高い患者を特定します。

この研究の興味深い発見にもかかわらず、いくつかの重要な制限を考慮する必要があります。 まず、いくつかの共変量を考慮しましたが、他の潜在的な交絡因子は完全には調整されていません。 第二に、症状の発症日に関する想起バイアスは、期間が長いため大きく、一部の患者では疾患経過の誤分類が存在する可能性があります。 第三に、この研究では、根底にある構造的心疾患が新型コロナウイルス感染症患者と共存している可能性が完全には排除されていないため、新型コロナウイルス感染症患者における心臓バイオマーカーレベルの上昇が、潜在的な共存する心疾患によって引き起こされたかどうかはまだ不明である。 さらに、トロポニンのレベルは、新型コロナウイルス感染症患者の BMI および心外膜脂肪組織に関連していることが判明しました 24。 ただし、BMI および心外膜脂肪組織に関するデータはこの研究には記録されていません。 4 つのグループにわたるこれらのデータの不均衡の可能性は結果に影響を与える可能性があり、結論は慎重に解釈することが示唆されました。 第四に、疾患の評価においては好中球とリンパ球の数の比がリンパ球数よりも優れていると考えられています。 ただし、好中球のデータが欠落しているため、この研究では好中球対リンパ球数の比は適用されませんでした。 最後になりましたが、重要なことですが、私たちの研究はサンプルサイズが小さい単一中心研究であり、プレゼンテーションの期間が異なる患者間の有意差を検出するには検出力が不十分である可能性があります。 将来的に私たちの結論を検証するには、大規模な前向きコホート研究が必要です。

結論として、症状発現後 2 週間以内の新型コロナウイルス感染症 (COVID-19) の非重症患者は、心臓損傷を受ける可能性が最も高かった。 hs-cTnI のカットオフ閾値が 99 パーセンタイル (例: 5 ng/L) よりも低い場合、患者の発症時に早期の心臓損傷を特定することが示唆されました。 したがって、hs-cTnI の標準カットオフ値 (99 パーセンタイル) を使用すると、新型コロナウイルス感染症患者の心臓損傷の程度を過小評価する可能性があり、hs-cTnI の異常のカットオフ閾値 (例 ≥ 5 ng/L) は次のとおりであることが示唆されました。 99 パーセンタイルよりも低い。 私たちの結果は、重症でない新型コロナウイルス感染症患者における心臓病変のリスク階層化を正確に検証するための将来の前向き研究の管理と登録のための重要な参考資料を提供するのに役立ちます。

現在の研究中に使用および/または分析されたデータセットは、合理的な要求に応じて責任著者から入手できます。

誰が。 https://www.who.int/emergency/diseases/novel-coronavirus-2019 (2022 年 1 月 3 日にアクセス)。

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この研究は、公共、商業、非営利部門の資金提供機関から特別な助成金を受けていません。

Yiting Lin と Kun Yan という著者も同様に貢献しました。

中国厦門市海滄病院呼吸器・救命救急内科

イーティン・リン、クン・ヤン、リンリン・チェン

中国・厦門市福建中医薬大学附属厦門第三病院呼吸器科第二部

ウー・イークン

中国厦門市厦門ロータス病院内科

ジェラン・リウ

中国、アモイ、アモイ西安悦病院心臓脳機能科

チェン・インイン

厦門大学中山病院循環器科、No.201-209 Hubinnan Road、Xiamen、361003、Fujian、People's Republic of China

ホウ・ビンボ

BE およびフェーズ I 臨床試験センター、厦門大学第一附属病院、厦門大学医学部、NO.55 Zhenhai Road、厦門、361002、福建省、中華人民共和国

平中

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ZP、HB が研究を考案し、設計しました。 HB、WY、LJ、CY がデータを収集し、調査を実施しました。 データはLY、YK、ZPLYによって分析され、YKとZPが原稿を起草しました。 ZP、CL はこの研究を開始し、組織しました。 著者全員が原稿をレビューおよび編集し、原稿の最終版を承認しました。

Bingbo Hou または Ping Zhong に対応します。

著者らは競合する利害関係を宣言していません。

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転載と許可

Lin, Y.、Yan, K.、Chen, L. 他新型コロナウイルス感染症(COVID-19)の非重症患者における早期心臓損傷の特定における高感度トロポニン I の下限カットオフの役割。 Sci Rep 12、2389 (2022)。 https://doi.org/10.1038/s41598-022-06378-2

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受信日: 2021 年 6 月 26 日

受理日: 2022 年 1 月 27 日

公開日: 2022 年 2 月 11 日

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-06378-2

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