メトホルミンとハイ

Cardiovascular Diabetology volume 21、記事番号: 49 (2022) この記事を引用

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以前に報告された英国前向き糖尿病研究および HOME 試験の結果が示しているように、メトホルミンは、新規発症および進行した 2 型糖尿病の両方において心血管転帰に好ましい効果をもたらします。 2 型糖尿病患者は、心血管エンドポイントの確立された予測因子であり、無症候性心筋損傷の予後マーカーである循環心トロポニンレベルが慢性的に上昇しています。メトホルミンが心筋トロポニンレベルに影響を与えるかどうかは不明です。この研究は、メトホルミンまたはプラセボのいずれかで治療された糖尿病患者における心筋トロポニン I および T の軌跡を評価することを目的としていました。

この研究は、進行2型糖尿病患者390人を対象に、インスリン治療の継続と同時に850mgのメトホルミンまたはプラセボを1日3回まで無作為に割り付けたランダム化比較試験（HOME試験）の事後分析である。心筋トロポニン I および T 濃度をベースライン時と 4、17、30、43、および 52 か月後に測定しました。我々は、年齢、性別、喫煙状況、心血管疾患の病歴を補正する線形混合効果モデリングによって心筋トロポニンの軌跡を評価した。

この研究には390人の被験者が登録され、そのうち196人にメトホルミンが投与され、194人にプラセボが投与された。治療群とプラセボ群の平均年齢は64歳と59歳であった。それぞれ女性の被験者の 50% と 58% でした。メトホルミンによるこのコホートにおける大血管疾患リスクの減少が以前に報告されているにもかかわらず、線形混合効果回帰モデリングでは、心筋トロポニン I および心筋トロポニン T レベルに対する効果の証拠は示されませんでした [-8.4% (-18.6, 3.2)、p = 0.150、および - 4.6% (- 12、3.2)、それぞれ p = 0.242]。統計的に有意な時間と治療の相互作用は、トロポニン T [- 1.6% (- 2.9, - 0.2)、p = 0.021] で見つかりましたが、トロポニン I 濃度 [- 1.5% (- 4.2, 1.2)、p = 0.263] では見つかりませんでした。

4.3年間のランダム化対照試験の事後分析では、メトホルミンはプラセボと比較した場合、心筋トロポニンIおよび心筋トロポニンTレベルに対して臨床的に関連する効果を発揮しなかった。臨床研究で観察された薬剤の心臓保護効果は、無症候性心筋損傷のこれらのバイオマーカーの減少には反映されていません。

治験登録 ClinicalTrials.gov 識別子 NCT00375388。

高血糖を抑え、インスリン感受性を高めるための第一選択の薬理学的手段としてのメトホルミンの臨床使用は 60 年をはるかに超えています [1]。メトホルミンは、次のような症状に起因する合併症を軽減する多面発現効果があるため、さまざまな分野の医師や科学研究者に興味をそそられ続けています。タイプ 2) 糖尿病と一般的な老化プロセス [2]。

基礎となる英国長期前向き糖尿病研究（UKPDS）と糖尿病予防プログラム結果研究の結果は、新たに糖尿病と診断された集団および糖尿病前症を持つ集団におけるこの薬の心臓保護効果を実証するためによく参照されます。非プラセボ対照の非盲検試験であるUKPDSは、メトホルミンを使用した新たに2型糖尿病と診断された肥満患者において、対照と比較して心血管疾患（CVD）および心血管疾患（CV）死亡率が40％減少することを示した最初の研究であった。 [3、4]。

無作為化プラセボ対照試験「高インスリン血症：その代謝効果の結果（HOME）」は、血糖コントロールのためのインスリンに加えてメトホルミンによる治療が、確立された糖尿病患者の心血管疾患を軽減できるかどうかを調査するために設計された。その結果、我々は以前、4.3年の追跡期間中に観察された大血管疾患リスクの減少を報告した[5]。研究デザインには繰り返しの採血が含まれており、心臓保護効果の定量化の代用として（心臓）バイオマーカーを評価し、その根底にあるメカニズムを調査する機会を提供しました。

具体的には、高感度心筋トロポニン I (hs-cTnI) および心筋トロポニン T (hs-cTnT) が、予後価値のある循環バイオマーカーとして過去 10 年間に出現しました。慢性的に上昇したトロポニンレベルは、無症候性心筋損傷を示しており、一般集団[6、7]およびさまざまな病状[8、9、10、 11、12]、その中には（前）糖尿病も含まれます[13、14]。

メトホルミンが心臓保護効果を発揮するメカニズムを解明することを目的として、我々は、メトホルミン治療が循環hs-cTnTおよびhs-cTnIレベルを低下させる可能性があるという仮説を立てました。現在の研究の範囲は、インスリンとメトホルミンまたはプラセボのいずれかを併用して治療を受けた 2 型糖尿病患者における両方のバイオマーカーの軌跡を調査することでした。

HOME 試験は、進行 2 型糖尿病患者 390 人を対象としたランダム化試験で、1998 年から 2002 年に実施されました (ClinicalTrials.gov 識別子 NCT00375388)。この試験は、オランダの 3 つの非学術病院の外来診療所で実施されました。イサラ・ディアコネッセン病院、メッペル; およびクーフォルデンのアレイダ・クレイマー病院。試験設計の概要と患者の募集と保持のフロー図については、図 1 を参照してください。

HOMEトライアルのスケジュールとフロー図

参加者の適格基準と詳細は他の場所で報告されています[15]。簡単に説明すると、HOME 試験は 12 週間のランダム化前段階から始まり、患者はインスリンのみで治療され、患者の医師の承認がある場合は常に高血圧および脂質異常症の併用薬は中止されました。次に、患者は、伝播型インスリン治療に加えて、メトホルミン 850 mg またはプラセボ（耐性があり、禁忌でない場合は 1 日 1 ～ 3 回）のいずれかに無作為に割り付けられました。他の抗高血糖薬は使用されませんでした。この 16 週間の短期積極的治療段階では、血圧、尿中アルブミン対クレアチニン比、血漿低密度リポタンパク質 (LDL) コレステロール濃度の目標値は、今日許容されると考えられているほど厳格ではありませんでしたが、基準によれば許容可能であると考えられていました。研究プロトコルの開発中のオランダのガイドライン。高脂血症と高血圧の治療に指定された薬剤を使用して、48 か月の長期積極的治療段階でこれらのパラメーターをより厳密に制御することが目標でした。一次混合モデル解析に各被験者のデータを含めるための追加要件は、対応する hs-cTnI および hs-cTnT 測定値を含む少なくとも 1 つの血清サンプルが利用可能であることです。

研究参加者は、参加前に書面によるインフォームドコンセントを提出しました。参加病院の医療倫理委員会は治験計画を承認した。この研究は、Good Clinical Practice (CPMP/ICH/135/95; 1996) およびヘルシンキ宣言 (改訂版、2000) に従って実施されました。

ベースライン時と 4、17、30、43、および 52 か月後に血液サンプルを採取し、血清のアリコートを分析まで -80 °C で保存しました。血清高感度心筋トロポニン T (Cobas-6000 アナライザー用 Elecsys Troponin T hs STAT アッセイ、Roche Diagnostics、バーゼル、スイス) および高感度心筋トロポニン I (Alinity i アナライザー用 STAT High Sensitive Troponin-I、Abbott Diagnostics、Abbott)米国イリノイ州パーク）の濃度が測定されました。アッセイはメーカーの意図どおりに校正され、品質管理されています。心筋トロポニン T のブランク限界 (LoB) および検出限界 (LoD) は 2 ng/L および 3 ng/L でした (Roche 添付文書 08469814500 バージョン 3.0)。心筋トロポニン I についてはそれぞれ 1 ng/L および 2 ng/L (アボットの添付文書 08P13)。 hs-cTnI アッセイは、4.7 ng/L で 10% の変動係数、1.3 ng/L で 20% の変動係数を達成します。 hs-cTnT アッセイは、13 ng/L で 10% の変動係数、6.8 ng/L で 20% の変動係数を達成します。

連続変数は平均値と標準偏差 (SD)、またはノンパラメトリック変数の場合は中央値と四分位範囲 (IQR) として表されました。カテゴリデータは n (%) として報告されました。提示されたデータと分析は、治療意図に従ってランダム化されたすべての患者に関するものです。心筋トロポニン値の分布は歪んでいるため、分析前に対数変換されました。対数変換すると、3 つの影響力のあるデータポイントが視覚的に特定されました (トロポニン T については n = 1、トロポニン I については n = 2、3 つすべて > 250 ng/L) は、臨床的外れ値と見なされたため、分析には含まれませんでした。グループ内心筋トロポニン中央値のベースライン比較と経時比較は、一対のサンプルのウィルコクソン検定を使用して行われました。すべての統計分析は、R バージョン 3.6.1 を使用して実行されました。

我々は、被験者内でクラスター化された連続的な心筋トロポニン I および T データポイントの線形混合効果回帰モデルを構築することにより、条件付きモデリング戦略を適用しました。このモデルには、治療割り当ての固定効果 (参照としてプラセボ)、連続変数としての時間、およびこれらの指標間の相互作用が含まれていました。ランダム切片効果のみ、およびランダム切片/ランダム傾き効果の組み合わせを含むモデルを、最尤法を使用してフィッティングおよび比較しました。特定された最適化モデルは、固定共変量として年齢、性別、喫煙状況、心血管病歴を含む制限最尤法を使用してフィッティングされました。縦方向にクラスター化された測定値の残差の共分散構造は、Akaike 情報量基準 (AIC) に基づいて選択されました。性別階層化分析は、最適化されたモデルを各性別に個別に当てはめることによって実行されました。影響力のあるデータポイントは、クック距離を測定することによって特定されました。最適化されたモデルは、クック距離 > 0.01 のデータポイントを除いてデータセットにも当てはめられました。モデル推定値は逆対数値として報告されました。トロポニンレベルの上昇の有病率に対するメトホルミンの効果の視覚的解釈を容易にするために、ベースライン、4ヶ月および52ヶ月で被験者内で反復測定が利用可能なトロポニン値を、研究の母集団の性特異的な75パーセンタイルで二分した。各時点における治療群間のトロポニン値上昇の有病率の差異は、χ2 検定を使用して評価されました。さらに、トロポニン I 値は、製造業者が定義した性別固有のリスク層別カットオフを使用して二分化され、値が 4 および 6 ng/L を超える場合は、それぞれ女性および男性の被験者で中等度から高リスクとして分類されました (添付文書バージョン B3P2F0)。。

多重代入 (MI) を使用して、完全な症例のみ (トロポニン I については n = 217、トロポニン T については n = 220) に対してサポート分析を実行することにより、欠落ランダム (MAR) 仮定から逸脱した場合の主要な分析パラメータ推定値のロバスト性を調査しました。）MAR仮定（MI-MAR）の下で、およびランダムではない欠落仮定（MI-MNAR）の下で制御されたMI。 MI-MAR の最適化された分析モデルからのすべての変数を使用し、MI-MNAR の治療割り当てを除外して、反復マルコフ連鎖モンテカルロ (MCMC) 手順を実行して代入データセット (m = 100) を生成しました。補助変数は使用されませんでした。アルゴリズムの収束は、潜在的なスケール縮小係数の検査と統合診断プロットの使用によって評価されました [16]。パラメータ推定値、クラス内相関係数 (ICC)、および AIC 値は、ルービン規則を使用して個々の代入結果をプールした後、平均化されました。帰属データ分布と元のデータ分布をグラフ表示を使用して比較し、潜在的な差異を調査しました。

適格な2型糖尿病患者745名を特定した後、書面によるインフォームドコンセントの提供により合計390名の被験者が試験に登録され、そのうち196名がメトホルミン投与群に、194名がプラセボ投与群に無作為に割り付けられた（図1）。この試験は277人の被験者（72％）によって完了し、合計46人の患者（メトホルミン30人、プラセボ16人）が、以前に記載されているように、副作用を経験したために参加を中止した[5]。最終来院時、患者 259 名（プラセボ 132 名、メトホルミン 127 名）の検査サンプルが入手できました。メトホルミン治療群の実際の平均用量は、短期および長期の積極的治療段階でそれぞれ 1 日あたり 2163 mg および 2050 mg でした。

メトホルミン治療群に無作為に割り付けられた参加者はわずかに高齢で、糖尿病の罹患期間がわずかに長く、喫煙する可能性が低かった。他のすべての臨床因子の分布は治療群間でバランスが取れていました（表 1）。

統計的に有意ではないが（p = 0.150およびp = 0.150およびそれぞれ、p = 0.242)。時間と治療の相互作用は、トロポニン T の統計的に有意な決定要因でしたが [- 1.6% (- 2.9, - 0.2)、p = 0.021]、トロポニン I 濃度の決定要因ではありませんでした [- 1.5% (- 4.2, 1.2)、p = 0.263]。これは、トロポニン T 濃度に対するメトホルミンの好ましい効果が、プラセボ治療と比較して時間の経過とともにわずかに増加したことを意味します。

図 2 は、高感度心筋トロポニン I および T の濃度中央値の経時的な変化を示しています。ベースライン値と比較して、52 か月にわたるトロポニン T 値の増加は、両方の治療グループにおいて統計的に有意でしたが、トロポニン I 値の増加はありませんでした (表 2)。

95% 信頼区間による心筋トロポニン I (A) および T (B) の軌跡 (網掛け)

表 3 と表 4 は、それぞれトロポニン I およびトロポニン T 濃度に対する最適化されたマルチレベルモデルの固定効果推定値を示しています。モデルにおける治療効果は、ベースライン測定値を含む、プラセボ群に対するメトホルミン群の時間非依存性変化として定義されます。最適化されたモデルには、トロポニン I のグループ内相関は含まれず、トロポニン T 濃度の一次自己回帰相関も含まれませんでした (追加ファイル 3: 表 S1 で報告されている推定値 ɸ)。

影響力のあるデータポイント（クック距離）を除去すると、メトホルミン治療と時間と治療の相互作用の両方のトロポニンレベルの経過に対する好ましい効果が確認されました。このサブセットの観察で決定されたトロポニン I 濃度に対する一定の治療効果は統計的に有意ではなく [-11% (- 21, 0.2)、p = 0.053]、経時的な変化はありませんでした [- 1.0% (- 3.7, 1.7)。 p = 0.460]。トロポニン T に対する時間的治療効果は統計的に有意でした [- 1.4% (- 2.6, - 0.2)、p = 0.023]が、一定の治療効果ではありませんでした [- 4.7% (- 12, 3.1)、p = 0.229]。これは、影響力のあるデータポイントを除外せずに得られた結果と同様です。

モデル比較をサポートする指標については、追加ファイル 3: 表 S1 を参照してください。このテーブルには、独立変数を含まない特定された最適化モデルを表す「null」モデルが含まれています。被験者レベルの共変量の導入により、モデル適合 (AIC) が改善され、トロポニン I 値とトロポニン T 値の両方のクラス内相関係数が減少します。これは、分散の増加した割合が被験者間の分散によって説明されることを意味します。

追加ファイル 3: 表 S2 で報告された性別層別分析では、52 か月にわたるトロポニン I 濃度の増加は男性では統計的に有意であるが女性ではそうではなく、時間と治療の相互作用はトロポニン I の有意な決定要因ではないことが示されました。男性でも女性でも、その影響は女性の方が大きいことが判明した。女性における時間と治療の交互作用の p 値は、交互作用項の統計的有意性について一般的に使用される閾値である p < 0.1 に近づきました。トロポニン I 濃度に対する直接的な治療効果は、どちらの性別でも統計的に有意ではありませんでした。トロポニン T 濃度については、時間と治療の相互作用が女性のみで重要な決定要因でした。

バイオマーカーレベルの上昇を定義するための閾値としてベースライン時の研究集団の性特異的 75 パーセンタイルを使用して、すべてのトロポニン I 値とトロポニン T 値を二分化しました (トロポニン I、女性: 4.9 ng/L、男性: 5.5 ng/L、男性: 5.5 ng/L。トロポニン T、女性: 12.3 ng/L、男性: 15.9 ng/L)。追加ファイル 1: 図 S1 は、ベースライン、4 か月および 52 か月におけるトロポニン I 値 (パネル A) およびトロポニン T 値 (パネル B) の上昇の相対頻度を治療群ごとに層別して示しています。このアプローチは、安定した冠動脈疾患を有する患者と一般集団の両方における心血管リスク増加の閾値としての 75 パーセンタイルの以前の解釈に基づいています [17、18]。心筋トロポニン I レベルの上昇の発生率は、メトホルミン群と比較してプラセボ群の被験者でより急速に増加しました。 2 つの治療群間の差異は、どの時点でも統計的に有意ではありませんでした (結果は追加ファイル 3: 表 S3 に報告されています)。トロポニン I については、メーカーの添付文書に報告されている予後閾値を使用して分析を繰り返しました。追加ファイル 2: 図 S2 は、追加ファイル 1: 図 S1 パネル A で報告された観察を確認します。

従属変数の欠損は単調で、心筋トロポニン I と心筋トロポニン T でそれぞれ 19.5% と 19.3% でした。 1 人の被験者の心血管病歴とは別に、すべての予測変数値が利用可能でした (データポイントの 0.25%)。ランダムな仮定が欠落していることは一般に検証できず、現在の研究タイプでは病理や治療の副作用への依存により中止が不均一になることが予想されるため、完全な症例分析と多重代入を通じて一次解析の推定値の堅牢性がテストされました。 (MI) ランダム欠損と非ランダム欠損の両方の仮定のもとで。

完全なケースのみを使用した完全な混合効果モデリングと、ランダム欠損およびランダムではない欠損の両方のメカニズムの下での多重代入の結果は、追加ファイル 3: トロポニン I および T についてそれぞれ表 S4 および表 S5 に報告されています。統計的有意性はないものの、両方の心筋トロポニンに対する一定の治療効果と時間と治療の相互作用の傾向が確認されました。

現在の報告書では、心筋トロポニン I および T の軌道に対するメトホルミンの効果に関する長期ランダム化プラセボ対照試験の最初の事後分析の結果を取り上げています。 HOME コホートにおける hs-cTnI および hs-cTnT レベルの徹底的な統計分析では、以前にメトホルミン治療の結果として大血管疾患リスクの減少が報告されていましたが、比較した場合、これらの心臓バイオマーカーに対するメトホルミン治療の臨床的に関連する効果の証拠は明らかにされませんでした。プラセボと一緒に。私たちの結果は、Srivastavaらによって以前に発表された研究を裏付け、拡張します。この研究では、心筋トロポニン T の循環濃度に対するメトホルミンの短期効果を調査し、比較的最近発症した糖尿病の集団では有意な効果は報告されていないと報告しています [19]。著者らは、長期的な血糖コントロールが、12週間の設定内では観察されなかったトロポニンTの減少につながるのではないかと仮説を立てた。

現在の研究コホートにおけるベースラインのトロポニンレベルは、一般集団および他の2型糖尿病集団におけるトロポニンレベルと比較して高かった[7、14、20]。これは、糖尿病と心血管併存疾患の罹患期間が比較的長いため、この集団がメトホルミンによるリスク軽減効果を調査するのに適していることによって説明できます。

最適化された条件付きモデルを適用した性別固有のサブ分析により、時間と治療の相互作用について特定された傾向は男性では統計的に有意ではないことが明らかになりました。 Lyonsらによる以前の研究。は、メトホルミンで治療を受けた男性の心筋グルコース代謝の変化を報告したが、女性の心筋グルコース代謝の変化は報告せず、男性被験者はグルコース代謝の低下と心筋脂肪酸（FA）代謝の増加を示した。女性では、メトホルミンが心筋FA代謝を低下させることが判明し、左心室質量の減少がより顕著であった[21]。女性の性別は、FA代謝の増加に関して肥満よりも強力な予測因子であることが以前に報告されており、したがってその影響はメトホルミンによって打ち消される[22]。臨床的には関連しないが、ここで観察された性別特異的な効果は、メトホルミンが誘導する心筋FA代謝の低下が、特に女性において心臓保護効果をもたらす可能性があるという推測の根拠を提示する。

前に強調したように、心血管エンドポイントに対するメトホルミンの効果を調査するために特別に設計された研究はほとんどなく、その心臓保護効果を定量化し、潜在的に根底にあるメカニズムを解明するために心臓循環マーカーの縦断的生化学分析を可能にしたのはHOME研究フレームワークだけであった。我々は以前に、N末端プロB型ナトリウム利尿ペプチド（NT-proBNP）血漿レベルに対するメトホルミンの効果を調査しましたが、プラセボと比較した場合には効果が見られませんでした[23]。メトホルミンの心臓保護効果は、グルコース代謝制御の改善とは独立しています[3]が、私たちの心臓バイオマーカー研究では、そのメカニズムや心血管の健康改善の予後尺度としての心臓バイオマーカーの直接的な関与は確認されませんでした。糖尿病のない個人への使用についてこの薬剤を評価する前向きランダム化試験の最近の概要では、心血管系の転帰にはほとんど影響がないことが示された[24]。他の病状や健康な対照患者ではなく、糖尿病（前）の過体重患者集団における心血管の健康状態が改善する正確なメカニズムは、依然として推測の対象となっている[3]。

今回の研究は事後解析であり、その長所としては、無作為化、プラセボ対照、二重盲検設計、血清サンプルが頻繁に収集される長期の追跡期間、心筋トロポニン I と T の直接比較が挙げられます。また、この研究が非学術的な環境で実施されたことを考慮すると、患者の募集は実際の末梢糖尿病管理を反映しています。

私たちの研究にもいくつかの限界があります。まず、無作為化後の治療群間の不均衡。採用された混合モデル分析アプローチはベースラインの差異に対して堅牢ですが、残留交絡を完全に排除することはできず、不均衡により直接的なデータの視覚化と解釈が妨げられます。第二に、HOME 試験の検出力分析は、研究の当初の主要な微小血管および大血管エンドポイントに基づいていました [15]。それにもかかわらず、発見された統計的に有意な効果は臨床的に関連性がないとみなされたため、既知の生物学的被験者内変動と組み合わせた高感度トロポニン検出の現在の技術水準では、より多くの被験者を含めても統計的有意性に影響を及ぼさない可能性が高いと我々は主張する。 [9、25]。第三に、参加者は全員、比較的長期の2型糖尿病を患い、インスリン治療を受けている中年の白人であり、この結果を他の民族や異なる医学的背景を持つ患者に当てはめることはできない[26]。最後に、約 20 年後のトロポニン I および T の安定性を記録するデータは存在しません。分析物の分解は潜在的なノイズ源となるため、-80 °C で長期保存されたサンプルに由来する心筋トロポニンデータの解釈に関して懸念が表明されています [27、28]。

結論として、我々の調査結果は、インスリンによる集中治療を受けている長期持続型2型糖尿病患者において、以前に報告された試験コホートで試験した場合、メトホルミンの併用はプラセボと比較して循環心筋トロポニンIおよびTに影響を及ぼさないことを示している。薬物に関連する心血管疾患の減少。メトホルミンは心筋トロポニンレベルを変化させない形で心臓保護効果を発揮しますが、この発見は将来その正確なメカニズムを解明するのに関連しています。

現在の研究中に使用および/または分析されたデータセットは、合理的な要求に応じて責任著者から入手できます。

赤池情報量基準

心臓血管

循環器疾患

グルカゴン様ペプチド 1 受容体拮抗薬

高感度心筋トロポニン I

高感度心筋トロポニン T

高インスリン血症: その代謝効果の結果

クラス内相関係数

四分位範囲

低密度リポタンパク質

ブランクの限界

検出限界

ランダムで行方不明

多重代入

欠落したランダムな仮定の下での複数の代入

ランダムではない欠落仮定の下での複数の代入

N末端プロB型ナトリウム利尿ペプチド

標準偏差

ナトリウム/グルコース共輸送体 2 阻害剤

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著者らは、HOME 試験の参加者全員に感謝の意を表します。参加者なしではこの研究は不可能でした。また、R の mitml パッケージの使用に関して貴重な意見交換をしていただいた Simon Grund 博士と、高感度トロポニン I アッセイ試薬キットを提供していただいた Abbott Diagnostics にも感謝いたします。

高インスリン血症: 代謝効果 (HOME) 試験の結果は、Altana、Lifescan、Merck Santé、Merck Sharp & Dohme、および Novo Nordisk からの助成金によって支援されました。 DMK は、英国医療研究評議会、工学および物理科学研究評議会、経済社会研究評議会、保健社会福祉省の資金提供を受けた HDR UK Ltd. (HDR-5012) から資金提供を受けている Health Data Research UK によって支援されました。（イングランド）、スコットランド政府保健・社会ケア総局の首席研究員室、保健・社会ケア研究開発部門（ウェールズ政府）、公衆衛生庁（北アイルランド）、英国心臓財団、およびウェルカム・トラスト。スポンサーは研究の計画と実施において何の役割も果たしていませんでした。データの収集、分析、解釈において。または原稿の準備、レビュー、または承認において。 Abbott Diagnostics から高感度トロポニン I アッセイ試薬の形で現物支援を受け入れました。

中央診断研究所、マーストリヒト大学医療センター、P. Debyelaan 25、私書箱 5800、6202 AZ、マーストリヒト、オランダ

ヨハンナ MG シュトゥルティエンス、オットーベッカース、スティーブン JR ミークス

CARIM 循環器疾患学校、マーストリヒト大学、マーストリヒト、オランダ

[ PubMed ] [ 相互参照 ] Johanna MG Stultiens、Otto Beckers、Coen DA Stehouwer、Steven JR Meex

集中治療部、ケアグループトレント、エメン、オランダ

ウィーブ MC トップ & エイドリアン・クーイ

ベセスダ糖尿病研究センター、ホーヘフェーン、オランダ

ウィーブ MC トップ & エイドリアン・クーイ

BHF 心血管科学センター、エディンバラ大学、エディンバラ、英国

ドリエン・M・キメナイ

ベルギー、モンス、ルーヴァンアカデミー、カトリック大学モンス学部経済学部統計学科

フィリップ・レハート

マーストリヒト内科および心臓血管研究所、マーストリヒト大学医療センター、マーストリヒト、オランダ

コーエン DA ステハウワー

フローニンゲン大学、フローニンゲン、オランダ、フローニンゲン大学医療センター内科

エイドリアン・コーイ

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JMGSは作品の設計、分析測定の実施、データの調査、原稿の執筆に貢献しました。 WMCT はデータを調査し、原稿をレビュー/編集しました。 JMGS と WMCT はこの論文に同等に貢献しました。 DMKは作品のデザインとディスカッションに貢献し、原稿をレビュー/編集しました。 PL はディスカッションに貢献し、原稿をレビュー/編集しました。 OB はディスカッションに貢献し、原稿をレビュー/編集しました。 CDAS はオリジナルの HOME トライアルデザインを考案し、議論に貢献し、原稿をレビュー/編集しました。 AK はオリジナルの HOME トライアルのデザインを考案し、議論に貢献し、原稿をレビュー/編集しました。 SJRM は作品のデザインに貢献し、議論に貢献し、原稿をレビュー/編集しました。著者全員が最終原稿を読んで承認しました。

Steven JR Meex への通信。

参加病院の医療倫理委員会は治験計画を承認した。この研究は、Good Clinical Practice (CPMP/ICH/135/95; 1996) およびヘルシンキ宣言 (改訂版、2000) に従って実施されました。

適用できない。

SJRM は、Abbott Laboratories および Roche Diagnostics から研究助成金、講演料、コンサルティング料を受け取りました。他の著者は、競合する利害関係がないと宣言します。

シュプリンガーネイチャーは、発行された地図および所属機関における管轄権の主張に関して中立を保ちます。

トロポニン T および I レベルの有病率 > 75 パーセンタイル。

メーカーの低リスク閾値を超えるトロポニン I レベルの蔓延。

トロポニン I およびトロポニン T の線形混合効果モデルのメトリクス。表S2。トロポニン I とトロポニン T の性別層別混合モデル。表 S3。プラセボとメトホルミンにおける心筋トロポニンの上昇の有病率。表S4。トロポニン I の感度分析としてのランダム傾き/ランダム切片モデル。表 S5。トロポニン T の感度分析としてのランダム傾き/ランダム切片モデル。

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転載と許可

Stultiens、JMG、Top、WMC、キメナイ、DM 他 2 型糖尿病患者におけるメトホルミンと高感度心筋トロポニン I および T の軌跡: ランダム化対照試験の事後分析。心臓血管糖尿病 21、49 (2022)。 https://doi.org/10.1186/s12933-022-01482-z

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受信日: 2022 年 1 月 21 日

受理日: 2022 年 3 月 10 日

公開日: 2022 年 4 月 4 日

DOI: https://doi.org/10.1186/s12933-022-01482-z

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