内皮機能不全：包括的な評価

Cardiovascular Diabetology volume 5、記事番号: 4 (2006) この記事を引用

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1 オルトメトリック

メトリクスの詳細

内皮は、血管の内面全体を覆い、循環血液を組織から分離する薄い単細胞層です。それは不活性な器官ではなく、まったく逆です。それは受容-効果器官として機能し、それぞれの物理的または化学的刺激に反応して、血管運動バランスと血管組織の恒常性を維持するための適切な物質を放出します。恒常性の維持に役立つ作動性物質と拮抗性物質の両方を独立して生成する特性があり、その機能は自己分泌だけでなく、傍分泌および内分泌でもあります。このようにして、血管平滑筋細胞を調節して弛緩または収縮、したがって血管拡張または血管収縮を引き起こします。内皮は、血栓形成促進性成分と抗血栓性成分、線溶性成分と抗線溶性成分の生成を制御することによって恒常性を調節します。また、細胞の増殖と移動、白血球の接着と活性化、免疫学的プロセスと炎症プロセスにも介入します。心血管危険因子は、内皮細胞の能力を変化させる酸化ストレスを引き起こし、いわゆる内皮の「機能不全」を引き起こし、恒常性を維持する能力を低下させ、病理学的炎症過程や血管疾患の発症につながります。

内皮の機能的能力を評価するには、産生される NO の量と血管拡張効果に応じてさまざまな技術があります。基礎値に対する血管拡張のパーセンテージは、内皮の機能能力を表します。せん断応力が NO の合成と放出にとって最も重要な刺激物質の 1 つであることを考慮すると、最も頻繁に使用される非侵襲的手法は、一過性の血流を調節する「内皮依存性」の虚血後の血管拡張であり、動脈などのコンダクタンス動脈に対して実行されます。上腕動脈、橈骨動脈、大腿動脈など。この血管拡張は、「内皮非依存性」と呼ばれる、ニトログリセリンなどの NO 供与体である薬剤によって引き起こされる血管拡張と比較されます。血管拡張は、高解像度超音波検査で動脈の直径を測定することによって定量化されます。現在、組織灌流も考慮したレーザードップラー技術が使用され始めています。

内皮機能不全については多くの証拠があるため、後期転帰の評価には診断的および予後的価値があると信じるのが合理的です。内皮機能不全がアテローム性動脈硬化症の発症と進行に寄与していることは疑いの余地がなく、独立した血管危険因子であると考えられます。明確な証拠を得るには長期間のランダム化臨床試験が必要ですが、すでに得られたデータにより、内皮機能障害の評価方法は臨床現場で有用であると考えられ、実験段階を克服しており、非侵襲的であるため、その価値が高まり、追跡調査に十分に使用できます。 - 病気の進行とさまざまな治療の効果のアップ。

内皮は顕微鏡検査によって発見されて以来、血管内凝固を止める障壁として機能する内層であると常に考えられてきました。それにもかかわらず、ここ数十年で、その多機能の認識により、それが血流と組織の恒常性の真の調節因子であることが示されました。血管系全体の内面を覆う単層ですが、その総重量は肝臓よりも大きく、心臓数個分に相当し、広げるとテニスコートの表面積を覆うほどになります。これらの理由から、それは体の最大かつ最も重要な腺であると仮定されています[1]。

基本的に、内皮細胞は人体のすべての細胞と同じ特徴を持っています。核を取り囲み、細胞膜に含まれる細胞質と細胞小器官。細胞膜はリン脂質の二重層でできており、水の区画によって分離され、受容体またはイオンチャネルとして機能する複雑なタンパク質が交差しています。アクチン、ミオシン、トロポミオシン、α-アクチンなどのさまざまな収縮タンパク質が細胞質を通過し、運動活動を可能にします。[2] いくつかは、皮質ウェブ、細胞間結合に関連する接合関連アクチンフィラメント系、および横紋筋原線維様フィラメント束またはストレスファイバーのような構造として組織化されています（図1）。

血管内皮細胞における細胞骨格の一般的な構成。ドレンカム D、ネス W.より[2]

皮質ウェブは筋腫の内面を取り囲んでおり、細胞の形状と弾性を担っています。血管内張力の変化に敏感であり、血管内圧の増加とともに剛性が増加します。また、エンドサイトーシスとエキソサイトーシスを調節するアネキシン、白血球と血小板の接着性に関連する E-セレクチンとカドヘリンなど、さまざまな膜タンパク質も固定します。これらの要素の付着と内皮細胞の通過は、皮質膜の完全性に依存します。

FAU システムとして知られる接合関連アクチンフィラメントシステムは細胞間空間に存在し、その収縮と弛緩によって細胞間空間の寸法が制御されます。このようにして、血液と内皮下腔との間の溶質および高分子の通過を調節します。 Ca2+濃度、細胞内セカンドメッセンジャー、および断続的または周期的活動を持つ細胞の外部機能の共通因子により活性化され、エネルギーはアデノシン三リン酸（ATP）によって提供されます。炎症誘発性サイトカイン、活性酸素種、トロンビン、血小板活性化因子、虚血状態における Ca2+ 濃度の増加、ATP 枯渇およびその他の有毒物質は、接合部関連アクチンフィラメント系の機能を変化させ、細胞間隙の開口を可能にします。それに伴い内皮透過性も変化します。 FAU システムは細胞間接着分子と密接に関連しており、特に VE-カドヘリンが接着力と収縮力のバランスを維持しています。アデニル酸シクラーゼを介して生成される環状アデノシン一リン酸（cAMP）と、Ca2+-一酸化窒素グアニル酸シクラーゼ依存性経路によって生成される環状グアニン一リン酸（cGMP）は両方とも、FAU システムを安定化するセカンドメッセンジャーであり、 Ca2+依存性カルモジュリンによって行われる細胞間分離の誘導に対抗します。硝酸塩も同じように行動します。プロテインキナーゼ C (PKC) の活性化は逆の効果をもたらします (図 2)。

血管内皮細胞の細胞間裂と接着結合の閉塞。ドレンカム D、ネス W.より[2]

ストレスファイバーは、横紋筋と同様にミオシンフィラメントが点在するアクチンフィラメントから構成される筋原線維状の真っ直ぐなフィラメント束であり、細胞質を全方向に横断します（図1）。循環する血液によってかかる圧力と摩擦が大きくなるほど、その量は多くなります。すべての収縮組織と同様に、その収縮と弛緩は細胞内 Ca2+ 濃度と ATP の存在に依存します。その主な機能は、細胞の形状を血流と壁膨張の機械的力に適応させ、細胞損傷の可能性を減らすことです。流れが増加すると、せん断応力も増加し、細胞は平らになり、血流の方向に整列します。一方、流量が減少すると、せん断応力も増加し、細胞の体積が増加して整列が失われ、丸石舗装のように見えます。

形態学的変化は、セロトニン、ヒスタミン、ノルアドレナリン、トロンビンの影響で見られるように、毛細管の流れを遅くしたり止めたりする可能性があるため、毛細管の流れにおいて重要性を増しますが、FAU もこの機能に作用します。毛細血管内では通常、血球は直径よりも大きいですが、次の 2 つの主なメカニズムによって毛細血管を流れます。a) 血液細胞と内皮細胞の両方の種類の細胞の柔軟性と変形能力によるもの、および b) 負の静電荷によるものです。両方の細胞は互いに反発し合うため、互いに反発します。内皮細胞は、高濃度のシアリチン酸のため、負の静電荷を帯びています。何らかの理由でこの濃度が低下すると、血流が妨げられます。

細胞膜はフラスコ状の膜陥入で覆われており、ポケットのような形をしている場合もあれば、膜から突き出ている場合もあり、平らになっている場合もあり、細胞膜の基本構造と区別できませんが、それらはすべて脂質、スフィンゴミエリン、複雑なタンパク質構造と複数の受容体。これらの部位は「カベオラ」と呼ばれています。それらは非常に豊富に存在するため、全細胞表面の 5% ～ 10% を占めると推定されており、細胞膜受容体エフェクター領域であると推定されています [3]。通常の状況では、内皮バリアを通って血漿分子を輸送するさまざまな方法があります。 a) 細胞間結合。通常、水と溶解物質の通過を可能にする静水圧によって制御されるフィルターとして機能します。 b) 細胞膜および細胞質を通る高分子の通過を容易にする「カベオラ」から形成される小胞。 c) 通常、細胞膜の反対側を接続するさまざまなカベオラから形成される真の細胞間チャネル。それらを通じて、内皮は血管と細胞の区画の間の液体と高分子の通過を調節しますが、静脈の毛細血管領域でそれが失敗すると浮腫が生じ、有毒な血管作動性物質がこれを引き起こす可能性があります。

内皮細胞は、血管内で発生するさまざまな物理的または化学的刺激を感知する受容体-エフェクター構造として機能し、そのため血管の形状を変更したり、刺激の影響に対抗して恒常性を維持するために必要な産物を放出したりします。内皮は、アゴニストとしてもアンタゴニストとしても、多種多様な異なる分子を生成することができるため、両方向の効果のバランスをとります。内皮は、血管拡張剤と血管収縮剤、凝固促進剤と抗凝固剤、炎症剤と抗炎症剤、線溶剤と抗線溶剤、酸化剤と抗酸化剤、その他多くのものを生成します (図 3) [1、6]。内皮細胞がこの微妙なバランスを維持する能力を失うと、内皮が脂質や白血球 (単球および T リンパ球) に侵入される条件が整います。炎症反応が誘発され、脂肪縞が現れます。これは、アテローム性プラーク形成の最初のステップです。この状況が続くと、脂肪縞が進行し、プラークが破裂にさらされ、血栓形成と血管閉塞の条件が整います。

内皮の調節機能。正常または抗アテローム生成特性 vs 機能不全またはアテローム生成特性。 Esper RJ らより[5]

血管拡張を引き起こすほぼすべての刺激は、一酸化窒素 (NO) を介して行われます。一酸化窒素 (NO) は生物学的に活性な揮発性ガスで、事実上すべての組織に存在し、その低分子量と親油性のおかげで細胞膜を越えて容易に拡散します。 NO は内皮内膜を通過して動脈壁の平滑筋組織に到達し、グアニル酸シクラーゼによるヘムのニトロシレーションを通じて GTP を分解して cGMP を放出します。これにより、細胞質の Ca2+ が調節され、平滑筋線維の弛緩が引き起こされます。血管拡張[7]。

NOは、L-アルギニンアミノ酸に対する一酸化窒素合成酵素（NOS）の作用によって生成され、NOとL-シトルリンを生成し、酸化還元プロセスに不可欠なO2とニコチンアミドアデニン二ヌクレオチドリン酸（NADP）補酵素を必要とします。テトラヒドロビオプテリンはこのプロセスを加速します。このプロセスは、フラビンアデニンジヌクレオチドなどの他の補因子や、システインやグルテーションの減少などのチオール基によって促進されます。 3 つの NOS アイソエンザイムが知られており、2 つは構成的で低産生、神経組織由来の NOS-I と内皮細胞由来の NOS-III であり、どちらも細胞内 Ca2+ を増加させるアゴニストに応答します。もう 1 つの誘導性 NOS-II は、炎症誘発性サイトカインの効果によりマクロファージおよび内皮細胞で特別に発現され、構成的 NOS よりも数倍多くの NO を放出することができます。構成的 NOS と誘導性 NOS は両方とも内皮細胞内に存在します。構成的 NOS は、アセチルコリンやブラジキニンなどの血管拡張剤によって誘導されると、短期間 NO を生成します。誘導性 NOS は、腫瘍壊死因子 α (TNF-α) などの炎症誘発性サイトカインからの刺激が与えられると、一定の方法で長期間にわたって NO を合成します [7、8]。

NO 放出に対する最も重要な刺激はせん断応力から生じます。せん断応力は血流速度の増加によって引き起こされ、内皮から放出される NO の量に比例した血管拡張を引き起こします [9]。この血管拡張は内皮依存性と呼ばれます。内皮細胞膜には、せん断応力に応答して開く、Ca2+ 活性化 K+ チャネルなどの特殊なイオンチャネルが含まれています [10]。その効果は内皮細胞を過分極させ、Ca2+流入の推進力を増加させ、酵素NOS-IIIとそれに続くNOの生成を活性化することである[10]。何らかの方法で投与された硝酸塩は NO 供与体であり、循環中に閉じ込められていない NO が平滑筋細胞内の cGMP を直接放出し、内皮反応に依存しない血管拡張を引き起こします。このため、これは内皮非依存性血管拡張と呼ばれます。せん断応力は、一定の血管拡張を維持する持続的な NO の生成を誘発します [11]。

せん断応力は、プラーク亀裂の形成、局在化、および亀裂における血行力学的因子の重要性を説明します。これは通常、せん断応力が低く（6 din/cm2 未満）、振動または逆行性があり、NO 放出が減少し、接着分子が増加し、化学因子と成長因子が炎症促進性の雰囲気を作り出している領域で発生します。一方、高いせん断応力（>70 din/cm2）は内皮侵食を引き起こし、血小板凝集を引き起こしたり、プラークの破裂や損傷を引き起こしたりします。つまり、低いせん断応力または逆行性のせん断応力はプラークの形成とアテローム性動脈硬化性病変の進行を可能にし、高いせん断応力はプラークの損傷を引き起こします。内皮を保護するせん断応力の生理学的レベルは、これら 2 つの値の間 (6 ～ 70 din/cm2) です [12-15]。

NO は血管拡張剤であることに加えて、血管透過性と単球およびリンパ球の接着分子の合成も低下させます。 NO はまた、血小板凝集、組織酸化、組織炎症、血栓形成因子の活性化、細胞成長、増殖および遊走を減少させ、またアテローム生成促進性および炎症促進性サイトカインの発現を阻害し、線維素溶解を促進します。核因子カッパ-B (NFkB) 阻害剤 (I-kB) も NO によって発現されます。これらすべての要因は、アテローム発生とその合併症を軽減します。この理由から、NO は抗アテローム生成分子と考えられています [16-22]。

内皮細胞は、アンジオテンシン変換酵素（ACE）によるアンジオテンシン-Iの加水分解により、NOの拮抗薬であるアンジオテンシン-II（AII）を放出します。 AT1 受容体を介して、AII は血管収縮、血栓形成促進、酸化、抗ブリンライト作用を引き起こし、また接着分子の発現と白血球の接着にも有利に作用します。また、成長因子や増殖因子を刺激し、炎症を活性化し、炎症促進性サイトカインやアテローム生成促進性サイトカインの発現を促進します。これらすべての影響により、アテローム性動脈硬化が発症し、進行し、複雑化します。また、AII は、ビッグエンドセリンを分解するエンドセリン変換酵素を刺激して、血管壁で最も強力な血管収縮剤であるエンドセリン I を放出します [23-25]。

見てわかるように、これら 2 つの物質、NO と AII のバランスに応じて、血管拡張と抗アテローム性動脈硬化作用、または血管収縮とアテローム生成作用が優勢になります。どちらか一方の生産が増加する必要はなく、一方の合成が減少すると、他方の通常の量が優勢になります（図 3）。内皮は病気が発症しないように適切な恒常性を維持する必要があり、これは内皮が防御分子を生成する能力に依存します。この機能が失われたり損傷したりすることを、「内皮機能不全」または「内皮活性化」と呼びます。古典的な心血管危険因子（高コレステロール血症、高血圧、喫煙、糖尿病、座りっぱなしなど）と、高ホモシステイン血症、リポタンパク質Lp(a)、肺炎クラミジア、ヘリコバクター・ピロラエ、サイトメガロウイルス、帯状疱疹ウイルス、バクテロイデスなどのいわゆる新しい危険因子gingivalis はすべて、直接または加熱タンパク質 (HSP-60) を介して NF-κB 複製を刺激し、TNF-α、インターロイキン IL-1、IL などのアテローム生成促進性サイトカインの産生をもたらす酸化ストレス状態という共通の要因を持っています。 -6、接着分子とケモカイン。ONS-III 活性の阻害を引き起こし、NO 生成を伴い、AII の合成と活性を促進します [26-30]。炎症誘発性サイトカインは NF-κB の複製を刺激し、より多くのサイトカインの産生を引き起こします。その後、炎症が炎症反応を増幅させます[31]。

プロスタシクリンで終わるアラキドン酸カスケードを介した血管拡張のもう 1 つの大きな原因を考慮することは有益です。プロスタシクリンは、サイトゾル Ca2+ を調節する ATP から cAMP を放出し、それによって弛緩と血管拡張を引き起こします。 CP450シトクロムを介してKの細胞内濃度を増加させる内皮由来の過分極因子や、ナトリウム利尿ペプチド-C介入など、他の血管拡張メカニズムもあります。最近、一部の ACE 阻害剤が内皮由来の過分極因子を刺激すると仮定されており、これにより、これらの化合物が持つ、ACE 阻害だけでは十分に説明されていないいくつかの有益な効果が説明されると考えられます。これらすべての代替メカニズムは、特定の状況において NO 不足を補うために重要です。

レニン-アンジオテンシン系 (RAS) は、AII で終わる酵素反応のカスケードです。腎臓によって生成されるレニンは、肝臓によって生成されるアンギオテンシノーゲンに作用してそれをAIに分解し、次に循環または組織のACEによって作用されてAIIに加水分解されます。キマーゼ、カルボキシペプチダーゼ、カテプシン G、およびトニンは、ACE とは独立して AI から AII を生成できます。また、AII は、組織プラスミノーゲン活性化因子 (t-AP)、カテプシン G、トニンなどの非レニン酵素によってアンジオテンシノーゲンから直接生成することもできます。構造的類似性のため、ACEは、P物質、エンケファリン、ニューロテンシン、タキニン、キニノーゲン（後者はブラジキニン生成の原因）など、この酵素の基質である他のペプチドも分解します。 ONS-III を刺激し、ON 合成とプロスタシクリン生成を誘導します。これは、AII とは逆の効果をもたらします。ご覧のとおり、アゴニストとアンタゴニストの相互関係は非常に複雑で、内皮の主要な機能である微妙なバランスが必要です[26-31]。 RAS は 2 つあり、1 つは循環系、もう 1 つは組織内にあり、後者は細胞レベルでシステム活動の約 90% を発生させます。

AII は特定の受容体を刺激することによって作用します。人体では AT1 と AT2 という 2 つの異なるタイプの受容体を区別できます。 AT1 受容体は AII の既知の効果を担っています。血管収縮、アルドステロン活性の増加、心筋肥大、血管壁平滑筋の増殖、腎ナトリウム再吸収、末梢ノルアドレナリン作動性活性の増加、バソプレシン放出、交感神経刺激、腎血流量の減少など。AT2受容体刺激の影響は完全にはわかっていない。しかし、それらがアポトーシス、増殖の明らかな阻害、血管内皮新生の刺激と血管拡張、つまりAT1のすべての反対の効果の原因であると推測できる動物とヒトのデータがあります[32]。 AT2 受容体は、胎児の妊娠最後の 3 か月と生後 3 週間の間に見つかります。成人組織では、それらは主に脳と副腎で発現され、他の場所では低レベルで発現されます[33]。血管損傷がある場合に発現します。

さまざまな強度で AT1 受容体を刺激できるアンジオテンシンペプチドには、AII(2 ～ 8)、AIV(3 ～ 8)、AII(1 ～ 7) があります。この事実と、特定の受容体が遮断された場合のそれぞれの異なる効果は、これらのペプチドのそれぞれに感受性のある他の特定の受容体が存在することを示唆しています。実験動物モデルでは、例えばラットAT1A、AT1B、AT1Cなど、異なる特異的な受容体変異体が単離され、クローン化されています。それにもかかわらず、ヒトではATIIのAT1およびAT2受容体のみが同定されている。 AII(1-7) は、古典的な AII とは逆の効果があり、血管拡張を引き起こし、増殖、心筋肥大、血管平滑筋の増殖を阻害しますが、既知の AT1 および AT2 受容体を介して作用する可能性は非常に低いです。このことから、それに対する特定の受容体が存在すると考えられるようになりました。これは実際に最近報告されましたが、まだクローン化されていません[32-34]。

スーパーオキシドアニオン (O2-)、過酸化水素 (H2O2)、ヒドロキシルラジカル (H2O)、次亜塩素酸 (HOCl)、脂質ラジカルなどの酸化生成物 [33] は、通常の好気性代謝の結果として生成されます。これらの分子は他の生体分子との反応性が高く、反応性酸素種 (ROS) と呼ばれます。通常の生理学的条件下では、ROS の生成は、抗酸化物質を中和して酸化による損傷を防ぐことができる分子である抗酸化物質の効率的なシステムによってバランスが保たれています。組織では、スーパーオキシドジスムターゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、カタラーゼなどの天然に存在する酵素的抗酸化物質が、ROS の酸素と水への変換において重要な役割を果たしています。脂溶性ビタミン E と β-カロテン、および特に血漿脂質を過酸化から保護する水溶性抗酸化物質ビタミン C を含むいくつかの非酵素的抗酸化物質は、スーパーオキシドアニオンを消去し、ビタミン E のリサイクルに役割を果たします [35]。病理学的状態では、ROS が相対的に過剰に存在する可能性があります。「酸化ストレス」と呼ばれる酸化に有利なこのバランスの変化は、細胞および組織の機能に悪影響を与える可能性があります。前述したように、心血管の危険因子は酸化ストレスを生成します (表 I)。

LDL コレステロール分子、特に小さくて密度の高い分子は、酸化ストレス状態で容易に酸化されます。天然の LDL 分子は無害であり、炎症反応を引き起こさず、特定の天然マクロファージ受容体によって貪食されても泡沫細胞を引き起こしません。酸化型 LDL コレステロール分子 (LDL-ox) は免疫原性が高く、スカベンジャー受容体やトール様受容体などの自然免疫のパターン認識受容体のアップレギュレーションに関連しています [36、37]。それらはすべてのアテローム性動脈硬化病変に見られ、それらを中和できる抗体を生成します。 LDL-ox は動脈内膜を攻撃し、内皮細胞を活性化できるリン脂質の放出を引き起こし [38]、内皮接着分子の生成と単球誘引を誘導し [39]、内皮細胞毒性効果を持ち、炎症誘発性遺伝子活性と細胞増殖因子を増加させます。それは内皮機能不全、血小板凝集、メタロプロテイナーゼ発現を引き起こし、血栓形成を促進します[40]。 LDL-ox 分子は内皮下層に存在し、マクロファージに形質転換する単球の活性化を助け、単球のスカベンジャー受容体とトール様受容体を上方制御して貪食します。 LDL-ox マクロファージの蓄積が進行すると、マクロファージの表現型が変化し、泡沫細胞になります。泡沫細胞は脂肪縞の主成分であり、アテローム性プラーク形成の最初のステップであり、免疫学的応答を開始または増加させる T リンパ球の抗原反応を引き起こします [41]。また、TNF-α が活性化されて内皮細胞のアポトーシスが誘導され、急性虚血症候群の重症度と密接な関係があります [42、43]。

HDL コレステロールとアポリポタンパク質 A-1 には、直接的な抗アテローム生成作用と血管保護作用があります。これらは、遷移金属の結合と、強力な抗酸化作用を持つ HDL 粒子を含むアポリポタンパク質 A-1 および J によって主に運ばれる酵素であるパラオキソナーゼの存在に起因する抗酸化作用を持っています。さらに、それらは抗炎症作用、有毒なリン脂質の除去、コレステロール逆輸送の刺激、抗血栓作用および線維素溶解作用、および内皮機能不全の軽減が示されている[44]。

過剰な ROS、特にスーパーオキシドアニオンは NO を酸化し、さらなる酸化を引き起こす可能性がある不活性分子であるペルオキシ亜硝酸塩 (ONOO) に変換する可能性があります。この状況は通常、ONS-II の活性化が生成する高濃度の NO によって誘発される場合に見られます。これは、高レベルの LDL、特に酸化されやすい小さくて密度の高い分子でも発生します。非対称ジメチルアミノアルギニン (ADMA) は体内に通常存在し、L-アルギニンと競合することで NO 合成を阻害します。このようにして、NO 組織濃度を低下させ、これによって引き起こされるすべての結果をもたらし、多くの研究者が NO を新たなアテローム性動脈硬化症の危険因子とみなしているほどです。 ADMA の血清レベルは LDL-ox 濃度と密接な関係を維持し、またその逆も同様です [45、46]。ペルオキシ亜硝酸塩 (ONOO) は、ONS の重要な補因子であるテトラヒドロビオプテリンを酸化する可能性があります [47]。

ほとんどの有機硝酸塩を長期間使用すると、血行動態への影響が徐々に減少することがよくあります。硝酸塩は、O2- 生成の増加とともに血管 NADPH オキシダーゼを活性化し、この反応性の高い分子は NO を ONOO に酸化します [48]。さらに、硝酸塩による継続的な治療は、酸化ストレスによる ONS-III の機能不全を引き起こします。テトラヒドロビオプテリンの生物学的利用能の低下がこの現象の発症に関与しており、葉酸の補充投与によって防止されます。 ROS は通常の ONS-III 機能を変換し、NO の代わりに O2- を生成します [49]。酸化ストレスは、有機硝酸塩の継続投与中の耐性の発現と内皮機能の障害を説明できる可能性があります。

炎症と血栓症の間には明らかな関係があり、それぞれが互いに影響を与えます。炎症性サイトカインは、フォンヴィレブランド因子、組織因子、プラスミノーゲン活性化阻害因子、PAI-1 および PAI-2 などの内皮細胞の凝固促進分子を誘導します。活性化された炎症細胞は、組織因子やトロンビンなどの血栓形成に寄与する分子も生成し、これにより強力な分裂促進刺激と血小板活性化が引き起こされます [50-52]。インターロイキン-6 は、肝臓内の C 反応性タンパク質 (CRP) の血漿濃度を増加させるだけでなく、フィブリノーゲン、PAI-1、および血清 A アミロイドタンパク質も増加させます。一方、CRPは内皮細胞における白血球接着分子やケモカイン産生を誘導する免疫応答を増幅し、単球増殖因子を誘導する細菌性多糖類との相乗作用を示す[53]。インターロイキン IL-1 は内皮細胞における PAI-1 の合成を誘発し、一方 IL-4 は単球によるプラスミノーゲン組織活性化因子 (t-PA) を誘導します。細胞表面ベースのシグナル伝達システム CD40L リガンド (CD154) は、白血球上の受容体 CD40 に結合し、組織因子の発現を誘導できます [50]。血小板は、マクロファージおよび平滑筋細胞における組織因子遺伝子の発現を調節する分子である CD154 を発現できます [51、52]。見てわかるように、このプロセスは、炎症が血栓症を促進し、抗炎症治療が抗血栓効果をもたらし、またその逆の複雑なフィードバックである[54、55]。

アテローム性動脈硬化は免疫系の活性化に関連しています[56]。発生中のアテローム性動脈硬化プラークには、マクロファージだけでなく、ヘルパーと呼ばれる T リンパ球 (CD-4)Th および T リンパ球 CD-8 も浸潤しており、特異的な免疫応答を示唆しています [57]。にもかかわらず、その効果が進行中のプラークに対して有害であるか有益であるかについて研究者らはまだ合意に達していない。 T リンパ球 (CD4)Th1 は TNF-α、インターフェロン-γ、および IL-6 を生成します。これらはすべてマクロファージを活性化する炎症促進性化合物であり、後期過敏症反応の原因となります。一方、T リンパ球 (CD-4)Th2 は IL-4、IL-5、IL-10、IL-13 を生成します。これらの抗炎症分子はすべて、抗体応答を促進し、マクロファージの活性を精力的に阻害します [58] 。実験動物やヒトのアテローム性動脈硬化斑では、インターフェロン-γやIL-12などのTリンパ球(CD4)Th1によって産生される炎症性サイトカインが、関節リウマチと同様の炎症誘発性の環境で見出されています[59, 62]。他のプラークではそれらは検出されていないため、炎症反応の低下が疑われ、T リンパ球 (CD-4) Th1 と Th2 のバランスが炎症において重要な役割を果たしているのではないかと考えられています。プラークの進行または退縮。この点において、スタチンは免疫学的活性を調節する役割を果たしている[63-65]。

スフィンゴミエリナーゼは、炎症性サイトカインによって刺激されたときにマクロファージおよび内皮細胞によって産生される別の免疫学的メディエーターです。これは、内皮を通過する酸化リポタンパク質、泡沫細胞の形成と進行、およびアテローム性動脈硬化性プラークの合併症に関与する物質の 1 つです [66、67]。

動脈硬化は「4つの概念」の病気として考えられてきました。フラミンガム研究の患者5,209人を10年間追跡したサブスタディでは、末梢血管疾患のある患者は急性心筋梗塞（AMI）または脳卒中を患う確率が高いのに対し、AMIを患った患者は急性心筋梗塞（AMI）または脳卒中を患う確率が高いことが判明した。脳卒中や末梢血管疾患の可能性。また、脳卒中を患った人は、AMI や末梢血管疾患を患う可能性が高くなります。これらの観察から、アテローム性動脈硬化症はびまん性疾患であるという最初の概念が仮定されました [68、69]。

体全体の異なる発達段階での病変の発見、および同じ領域内での包括的な病変の発見は、「アテローム性動脈硬化症は不均一で多形態の疾患である」という 2 番目の概念につながります [69]。

AHA分類によるステージIVおよびVa、またはロスタイプIII病変を伴う動脈硬化の進行段階では、次の2つのタイプの病変が区別されます: I) 厚く耐性のあるカバーによって保護された、小さく一般に中心の脂質コアを有する安定プラークまたは線維性プラークコラーゲン含有量が高く、炎症の兆候がありません。これらの病変は通常、血管を著しく閉塞しており、動脈造影によって容易に確認できます。 II) 高リスクの不安定または脆弱なプラーク。通常は偏心した大きな脂質コアを持ち、コラーゲンがほとんどなく、大量のマクロファージと T リンパ球を含む弱くて薄い線維性キャップで覆われています。これらは、重大な炎症反応の発現であり、プラークを閉塞することはほとんどありません。血管は非常に大きく、血管造影では認識されないことがよくあります。これは、これらのプラークが容易に破裂し、急性冠症候群の大部分の原因であるという事実によって証明されているように、「プラークの質はサイズよりも重要である」という 3 番目の概念を生み出しました。 Falkらによるメタアナリシスによると、70％未満、さらには50％未満を閉塞するこれらの高リスクプラークは、通常は無症状であり、容易に認識されず、血管造影によって重要であるとはみなされず、急性冠症候群の86％の原因である[ 69–72]。

アテローム性動脈硬化症では、古典的な危険因子が重要な役割を果たします。高コレステロール血清レベル、動脈性高血圧、喫煙、肥満、座りっぱなし、および高ホモシステイン血症、Lp(a)リポタンパク質、サイトメガロウイルス、クラミジア・ニューモニエ、ヘリコバクター・ピロラエ、バクテロイデス・ジンジバリス、遺伝的要因（遺伝子ECA、遺伝子HLAなど）などのいわゆる新しい危険因子など）、血清炎症マーカー（CRP、血清Aアミロイドタンパク質など）、血栓形成促進因子（PAI-1、Dダイマー、フィブリノーゲン、フォンヴィレブランドなど）、微量アルブミン血症、これらすべての因子が寄与し、さまざまな程度で、急性冠症候群が発生します。これは、「アテローム性動脈硬化症は炎症性、免疫学的、多遺伝子性の多因子疾患である」という 4 番目の概念を示唆しています [72-77]。

病気の進行は遅い場合があり、危険因子を持つ患者は慢性狭心症または不安定狭心症またはAMIを発症します。この形態は40%未満で観察されます。または、不安定狭心症を発症したときにリスクが低く無症状だった患者に突然発症する場合があります。、AMIまたは突然の死。これは患者の 60% 以上に見られ、この事実により、新しい生理病理学的モデルに基づいた別の説明を見つける必要があります。

過去数年間に得られたすべての経験は、内皮の機能不全がプラーク形成を引き起こすアテローム性動脈硬化性疾患の初期段階であるだけでなく、プラークの増殖を引き起こし、高リスクのプラークが保護されずに血管イベントの発症につながる可能性があることを示唆しています。これら 2 つの極端の間で、内皮機能不全がすべてのプラークの成長、プラークの発達の違い、およびプラークの特徴の原因となります。これらすべての理由から、内皮機能不全はアテローム性動脈硬化症の主要なメカニズムの 1 つです [78]。古典的および新しい危険因子の存在は、異常な反応、血管収縮、炎症細胞の蓄積、平滑筋細胞の遊走、サイトカイン産生の増加などを促進する内皮への慢性的な外因性損傷状態を引き起こし、これらすべての因子はアテローム性プラークの形成を助け、次に、今度は内因性である第二の損傷につながる負のフィードバックが生成され、最終的にプラークが保護されないままになり、プラークの破裂または侵食が可能になり、血栓形成現象が引き起こされます[79]。

1 型 (インスリン依存性) と 2 型 (インスリン非依存性) の糖尿病患者はどちらも、主に酸化ストレスが増強された状態で報告されており、どちらの状態も冠状動脈性心疾患、脳卒中、末梢血管疾患に対する強力かつ独立した危険因子であることが知られています。動脈疾患。

高血糖はタンパク質やリン脂質のグリコシル化を引き起こし、細胞内の酸化ストレスを増加させます。メイラード反応または褐変反応として知られる非酵素反応生成物、グルコース由来のシッフ塩基、およびアマドリ生成物は、化学的に可逆的な初期グリコシル化生成物を形成し、その後再配列してより安定した生成物を形成します。その一部は長寿命タンパク質（血管壁コラーゲンなど）上にあります。そして、複雑な一連の化学的再配列を受け続けて、高度なグリコシル化最終生成物（AGE）を形成します。 AGE は一度形成されると安定であり、事実上不可逆的です。 AGE は ROS を生成し、その結果血管の酸化損傷が増加します [80]。

食細胞はAGEsに特化した受容体を持っており、その活性化によりリポタンパク質、特にLDLのリン脂質成分の酸化が引き起こされ、トロンボキサンA2の放出と血小板凝集の誘導を通じて免疫炎症反応と血栓形成反応が刺激されます。糖尿病患者は、炎症促進性およびアテローム生成促進性の特性を持つ、CRP を含む炎症マーカーのレベルが増加しています。

冠状動脈疾患とグルコース代謝の変化との間には顕著な相関関係があるため、アテローム性動脈硬化症と糖尿病には共通の原因があるのではないかという仮説が立てられています。大血管アテローム性動脈硬化症は糖尿病の発症に先行する可能性があり、アテローム性動脈硬化症が糖尿病の合併症であるというよりも、両方の状態が遺伝的および環境的先行要因、つまり「共通の土壌」を共有している可能性があることを示唆しています[81]。

公表されたデータは、異常な内皮機能が血管疾患の他の証拠に先行すること、およびメタボリックシンドロームから 2 型糖尿病への進行は、内皮機能不全からアテローム性動脈硬化への進行と並行していることを示唆しています。 1 型糖尿病と 2 型糖尿病の両方は、メタボリックシンドロームやその他の心血管危険因子と同様に、アテローム性動脈硬化症の発症に先行すると考えられる異常な内皮反応を決定します。

リポタンパク質関連ホスホリパーゼ A2 (LP PLA2) は、血小板活性化因子アセチルヒドロラーゼとも呼ばれ、リン脂質基質の sn-2 位の短いアシル基を特異的に加水分解するカルシウム非依存性ホスホリパーゼです。したがって、LP PLA2 は、炎症誘発性酸化リン脂質 (oxPL) の分解と、リゾホスファチジルコリン (lyso-PC) および酸化脂肪酸の生成において重要な役割を果たします。 LP PLA2 は、短鎖ジアシルグリセロール、トリアシルグリセロール、アセチル化アルカノールも加水分解でき、PLA1 活性を示します [82]。

LP PLA2 は、糖尿病患者の内皮機能不全のリスクマーカーと考えられています。 LP PLA2 レベルは CRP レベルと有意な正の相関関係を示しており、これは LP PLA2 とアテローム性動脈硬化性動脈における炎症活性との関係の可能性を反映している [83]。 Packardらは、心血管リスク予測因子としてさまざまな炎症マーカーを比較したスコットランド西部冠状動脈予防研究のサブ研究でこの以前のデータを確認した[84]。彼らは、これらの患者において、LP PLA2レベルが、他の危険因子によって混同されない、冠状動脈イベント、すなわち、心筋梗塞、心血管死または血行再建術の発症と強い正の関連性を有することを発見した。 LP PLA2 レベルが最も高い五分位にある患者は、最も低い五分位にある患者のリスクがほぼ 2 倍でした [85]。

ミエロペルオキシダーゼとパラオキソナーゼは、2 型糖尿病に関連する内皮機能不全の進行に関与する他の酵素です [86]。

勃起不全は心血管疾患の重要な合併症であり、内皮機能のマーカーとしてだけでなく、心血管疾患のリスク上昇の予測因子としても機能します。糖尿病患者の約 30% が糖尿病の影響を受けています [87]。

虚血性心疾患は、冠状動脈性心疾患の最初の症状である場合もありますが、通常は恐怖によって勃起不全を引き起こす可能性があります。内皮機能不全は勃起不全患者によく見られます。

勃起は、エロティックな刺激がさまざまな感覚によって知覚され、視床下部に到達し、それによって交感神経の緊張が抑制され、非アドレナリン作動性および非コリン作動性の神経終末および陰茎細動脈の内皮細胞で NO が放出されるときに生成されます。 NO は海綿体平滑筋と細動脈壁に到達し、酵素グアニル酸シクラーゼを活性化して GTP を分解して GMP を放出し、平滑筋の Ca2+ 取り込みを減少させ、血管拡張を引き起こします。ホスホジエステラーゼ 5 (PDE-5) は、GMP を GTP に戻すことでこの状況を元に戻します。この酵素は海綿体、血管、気管には存在しますが、心筋には存在せず、シルデナフィルによって阻害され、このようにして勃起を延長します。シルデナフィルは、他の PDE と比較して PDE-5 に対する選択性が非常に高く、PDE-5/PDE-3 選択性比は 4000:1 であると考えられます。この事実により、シルデナフィルが心筋に対して測定可能な正の変力作用を及ぼすことはできません[88]。

内皮機能不全、またはアテローム生成促進因子に対する防御能力の喪失または低下は、内皮機能のいずれかを評価することで得られます。たとえば、循環接着分子、アテローム生成促進物質、抗線維素溶解薬の定量化、炎症の血清マーカーの評価などです。これらはすべて、新しいアテローム性動脈硬化性病変から保護する、または既存の病変が血管イベントを引き起こすのを防ぐ内皮の能力を示す直接的または間接的なマーカーです。実施の容易さと信頼性のため、基礎科学や臨床研究で最も一般的に使用される検査は、血流によって調節される内皮依存性血管拡張検査であり、現時点ではゴールドスタンダードと考えられています[78]。

内皮依存性血管拡張を評価するための最初の実験は、冠状動脈にカテーテルを挿入する侵襲的手法によって行われ、アセチルコリン、メタコリン、パパベリン、P 物質などの NO 放出を誘発する薬剤を注射し、血管拡張のパーセンテージを測定しました。 Ludmerら[11]は、正常な冠動脈にアセチルコリンを注射すると内皮依存性の血管拡張が生じ、中等度または重度のアテローム性動脈硬化病変のある冠動脈と同様に逆説的な血管収縮が得られ、内皮機能不全が存在することを示していることを発見した。逆説的な血管収縮は、アセチルコリンの直接作用による平滑筋細胞のムスカリン受容体の刺激によるものです。 NO供与体であるニトログリセリンを注射すると常に血管拡張が起こることも判明しており、この場合は内皮非依存性血管拡張と考えられる。 Vitaら[88]は、同じ方法を使用して、アセチルコリンによって得られる冠状血管拡張の量が、総コレステロールまたはLDLコレステロールレベルの増加に反比例して減少することを発見した。彼らはまた、心血管危険因子の存在が、単独または組み合わせで、内皮依存性血管拡張反応と逆直線関係を維持することを観察し、内皮機能不全に対する相加的な影響を証明している[88]。

その後、前腕プレチスモグラフィーが使用されました。この技術は部分的に侵襲的であると考えられます。これは、静脈インピーダンスを測定するプレチモグラフに前腕を置き、研究対象の薬剤（通常はアセチルコリンまたはメタコリン）を上腕動脈に注入することによって行われます。 Panzaら[89-91]は、高血圧患者を研究し、彼らの血管拡張反応が正常な対照よりも低いことを発見した。また、高血圧患者は正常血圧患者と比較して血管抵抗が増加していましたが、これは内皮機能不全によって許容されたものです。内皮はNOによって生成される一定の血管拡張レベルを維持しているため、高血圧では内皮機能不全が発生してNO放出が減少し、それに伴って基礎血管拡張も減少すると考えられました。このことから、彼らは内皮機能不全が高血圧の原因の1つである可能性があると仮定しました。その後、他の作業グループは、内皮機能不全はおそらく高血圧の結果であって、高血圧の原因ではないと結論付けた[88-91]。この技術は主に抵抗動脈の反応を評価します。

近年、Celermajerら[92]は、超音波検査によって血管拡張のレベルを評価した。この技術は非侵襲的で簡単に繰り返すことができ、時間の経過とともに起こる変化により、病気の自然な進化を学んだり、与えられたさまざまな治療によって生じる変化を観察したりすることができます。前腕虚血を引き起こし、虚血後の血管拡張の量を観察します。虚血は、収縮期血圧より 30 mmHg 高い血圧を測定するための従来のカフを 5 分間膨張させて前腕を圧迫することによって引き起こされます。圧力が解放されると、前腕への流れが顕著に増加し、これによってせん断応力が増加し、それが今度は NO 放出を刺激して血管拡張を引き起こします。血管拡張量は内皮から放出される NO 量に正比例するため、内皮機能を評価することができます。流量と血管拡張の増加は、上腕動脈の高解像度超音波検査によって測定され、基礎値の増加のパーセンテージとして表されます[93、94]。橈骨動脈や大腿動脈に対しても行うことができます[92、94]。この技術は、主に抵抗血管を評価するプレチスモグラフィーとは異なり、主にコンダクタンス血管を評価しますが、どちらの方法も NO 放出をテストします (図 4)。

血流媒介虚血後内皮依存性血管拡張。閉塞後の流量と直径の変化率。 Correti MC らより[93]

この方法では、内皮細胞による NO 合成が徐々に失われるため、年齢に応じて内皮依存性応答が徐々に減少することが示されています [95-97]。これと同じ反応は、症候性か無症候性かにかかわらずアテローム性動脈硬化病変を有する患者 [97-99]、エストロゲン不足による閉経後の女性 [100, 101]、高コレステロール血症などの心血管危険因子の存在下で見られます [102]。高血圧 [103]、能動喫煙 [104、105]、受動喫煙 [106]、肥満 [107]、糖尿病 [108]、座りがちな生活 [109]、高ホモシステイン血症 [110]。軽度の感染症 [111] や CPR レベルの上昇も、内皮反応を低下させる可能性があります [112]。心血管危険因子の逆転により、内皮機能が向上し、NO放出の増加を表す内皮依存性血管拡張が増加します。血清コレステロール値の低下 [113-116]、動脈圧の制御 [103、113]、禁煙 [94]、体重管理 [107]、糖尿病の改善 [118]、および内皮依存性反応を改善する身体活動 [119] 、さらに ON が解放されたことを示します。 NO 前駆体である L-アルギニンの投与は、高コレステロール、冠状動脈疾患、心不全患者の血管拡張を増加させます [120-122]。以前に説明したように、これらの危険因子はすべて共通の経路である酸化ストレスによって作用し、ROS の生成が増加します [124、125]。抗酸化ビタミン C および E を与えると、ROS の生成が減少することが観察されています [126-128]。これには、吸収後の脂肪酸とトリグリセリドの酸化を減らすために脂肪含有量の高い食事の前に与えた場合も含まれます [129]。喫煙前にも効果的です[130]。最近、高コレステロール血症性冠動脈疾患患者におけるスタチンと ACE 阻害剤の同時投与による相加効果があることが報告されました (図 5) [131]。

スタチンシンバスタチンとECA阻害剤エナラプリルの個別または併用の影響下での高コレステロール血症性冠動脈疾患患者における、血流媒介虚血後内皮依存性血管拡張を、ベースライン値に対する動脈径の増加パーセント（平均±SD）として表した。 E: エナラプリル、GI: グループ I、GII: グループ II、S: シンバスタチン。 * p < 0.001 対ベースライン、‡ p < 0.01 対ベースライン、† p < 0.05 対 8 週間、§ p < 0.001 対 8 週間。 Esper RJ らより[131]

国家コレステロール教育プログラム (NCEP) は、危険因子のない健康な人々の最大 LDL コレステロール値を 160 mg/dl、一次予防には 130 mg/dl、二次予防には 100 mg/dl、高リスク患者には 70 mg/dl を推奨しています。。それにもかかわらず、Steinbergら[132]は、心血管危険因子がなく、コレステロール値が146～195 mg/dl、LDLコレステロールが87～119 mg/dlの健康な若い患者の内皮機能をこの技術で評価し、総コレステロールおよびLDLコレステロールレベルが低いほど、内皮反応が良好であることの表れとして血管拡張反応が良好になり、コレステロールが低いほど内皮反応が良好であるという考えにつながる[114]。

上腕動脈の測定によって内皮反応を評価する方法は非侵襲的であり、患者にリスクを与えることなく簡単に繰り返すことができますが、時間がかかり、熟練した患者の操作者が必要です[78]。トランスデューサーを少し変位させるだけで、結果が変わります。一部の自動化システムでは、オペレーター間のばらつきが減少することが示されています [78、133、134]。研究者の中には、トランスデューサーを一定の位置に維持するためのさまざまな装置を開発した人もいます。カフが腕に位置するか前腕に位置するかによって反応が異なることはよく知られている事実です。最近、国際タスクフォースがこの手法の技術と評価に関するガイドラインを発表しました [94]。

これらの処置を実行するより簡単な方法を求めて、最近ではレーザードップラーが使用されています。この技術では、血管拡張と血流の増加を考慮し、組織の灌流を評価します。シンプルですぐに結果が得られ、熟練したオペレーターを必要としないという利点があります [135、136]。

内皮機能の検査として虚血後の血流媒介内皮依存性血管拡張については多くの論文が発表されているが、同じ疑問が残っている：上腕動脈と冠状動脈を比較できるのか、そしてこの技術には予後の価値があるのか。

この方法で測定された上腕動脈の内皮機能は、同じ患者にアセチルコリンや他の方法を同時に投与した場合の冠動脈反応と良好な相関関係を示しており、そのため上腕動脈を心臓の「代用」とみなすようになりました。冠状動脈[137、138]。また、左冠動脈下行枝にグレードI〜IIIの病変を有する患者は、上腕動脈にも同じ種類および重症度の病変を有していたことが剖検で示されており、類似性が確認されている[138]。方法の感度を尊重し、7.5 Mhz 以上のトランスデューサーを使用すると、0.1 mm のわずかな変化を正確に測定でき、簡単に再現できます [78、94]。資格のある観察者の場合、観察者間の変動は 0.1 mm であることが示されています [78, 94]。

予後値に関しては、新しい方法であるため、適切な評価には十分な時間が経過していない[139]。それにもかかわらず、血管病変が無症候性で通常の臨床方法では検出できない場合でも、血管病変の重症度と優れた相関関係が認められています。また、心血管疾患はないが危険因子を有する患者では、上腕動脈血管拡張反応が正常集団と比較して低下し、末梢動脈疾患を患っている場合は、陽性危険因子集団と比較して反応がさらに低下したことも報告されています。。これは、病変の重症度が増加するにつれて、内皮機能不全も増加するという仮定につながります[140]。

一部の著者は、左心室の腫瘤と内皮機能を関連付けており、正常な心室形状では内皮機能は正常範囲内であり、左心室の同心円状リモデリングを有する患者では内皮機能の低下が見られ、同心円状または左心室のリモデリングを有する患者では内皮機能が低下しているのと同様であると報告している。偏心性左心室肥大では、内皮機能の低下がさらに大きかった[141]。負荷試験による機能分類も内皮機能と密接な関係があります。 100～150ワットに達した患者は、対照と同様に正常な内皮依存性血管拡張を示しましたが、75ワット以下に達すると血管拡張反応が低下しました。ニトログリセリンに対する反応は、両方のグループで同様の反応を示しました。

シャッヒンガーらアル。 [142] 平均82か月の追跡調査で、血管拡張反応の下位三分位の患者において14件の主要な心血管イベント、突然死、AMI、不安定狭心症、脳卒中、または血行再建術が記録され、上方三分位では5件のイベントが見つかった。人口の三分位。内皮依存性反応と内皮非依存性反応、およびそれらの比 (EDV/EIV) はいずれも、将来の心血管イベントと強く関連していました。ノイントイフルらアル。 [143] 長期追跡調査の結果、血管拡張反応の低下により、今後 5 年間の心血管イベントのリスクを予測できることが判明しました。正常な血管拡張と異常な血管拡張の患者では、カットオフが正常の場合は 10% を超え、異常な応答の場合は 10% 未満で、PTCA または CABG の必要性は大きく異なり、応答が不良の患者では AMI の傾向が大きくなりました。総イベント率を考慮すると、上腕動脈の高解像度超音波検査によって測定された血流媒介虚血後内皮血管拡張反応は、感度 86%、特異度 51%、および非常に重要な陰性的中率 93% を示しました。

アル・スワイディらアル。 [144]は、軽度の冠動脈疾患（狭窄が30％未満）の患者を定量的冠動脈造影法で8ヶ月追跡調査し、アセチルコリンによる重度の内皮機能不全を有する患者では、イベントが有意に増加しており、アセチルコリンによるイベントが14％増加していることを発見した。血管拡張反応が正常または軽度に低下している患者。

シェーダーらアル。 [145] は、上腕動脈の虚血後の血管拡張反応を、狭心症の予測値、ストレステスト、および放射性同位体心筋灌流と比較しました。彼らは、この検査の感度が 71%、特異度が 81%、陽性的中率が 95% であり、他の 3 つの診断検査と同様の値であることを発見しました。

私たちのグループ[146]は、不安定狭心症中の内皮依存性血管拡張は事実上存在しないことを発見し、「内皮機能不全はプラーク破裂によって引き起こされるのか、それとも以前から存在していて高リスクのアテローム性プラークを保護しなかったために急性狭心症が引き起こされたのか」という疑問を生じさせた。冠状イベント」。この研究に基づいて、虚血性心筋に起こることと比較して、急性虚血における低い血管拡張反応を説明するために「気絶した」内皮の概念を作成し、高コレステロール血症や心臓の存在で観察されるように、反応が悪い場合に「冬眠」した内皮を説明します。他の危険因子の影響 (図 6)。

内皮は、心血管危険因子のない被験者、および危険因子、高コレステロール血症、喫煙者を有する患者において、急速に安定化した不安定狭心症から24時間以内、および薬物治療後約30日後の血管拡張に依存した。 Esper RJ らより[146]

コーエンらアル。 [147] CARE試験に参加した患者のサブグループで、超音波で上腕動脈の血管拡張を研究したところ、スタチンで治療され、コレステロール値が「正常」と考えられているAMI後の患者は、治療を受けたグループよりも血管拡張が有意に大きかったことが判明した。プラセボ。増加の大きさは、LDL コレステロール画分の減少と相関していました。血管拡張反応の改善が、CARE 試験で見つかった再発事象の減少の主なメカニズムである可能性があると考えられています。

上腕動脈の内皮機能の非侵襲的評価により、血管手術を受ける患者の周術期心血管イベントが予測されることが報告されている[148]。フラミンガム研究の定期検査に参加した1,479人の被験者では、高齢と収縮期血圧が内皮機能の低下と強く関連しており、拡張は男性と比較して女性の方が大きかったことが示されている[149]。

ガンツら。は、虚血後の血流媒介性内皮血管拡張の予後値について、この主題に関する過去 10 件の試験の改訂版で議論し、それが高い予後値を持つ有用な診断手順であると結論付けました。同じ号の Verma らと Willerson らの社説でも同様の結論に達しました [150-152]。

アテローム性動脈硬化性病変は常に内皮機能不全から始まり、この機能不全が持続することで進行します [78、153-157]。実用的な観点から、血管造影、血管内超音波（IVUS）、核磁気共鳴、コンピュータ断層撮影、頸動脈超音波検査などによって見られる確立された血管病変は、虚血性心疾患における心電図と同様に考えることができ、内皮機能の評価は負荷試験で得られた結論と同様であり、アテローム性動脈硬化症や虚血カスケードの発症において機能変化が解剖学的病変に先行するという仮説を裏付けるものとなる[156、157]。この考えは、内皮機能不全と、あまり考慮されない別のリスクマーカーである微量アルブミン尿との関係によって強化されます[158]。

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転載と許可

エスパー、RJ、ノーサビー、RA、ビラリーニョ、JO 他内皮機能不全：包括的な評価。 Cardiovasc Diabetol 5、4 (2006)。 https://doi.org/10.1186/1475-2840-5-4

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受信日: 2006 年 1 月 9 日

受理日: 2006 年 2 月 23 日

発行日: 2006 年 2 月 23 日

DOI: https://doi.org/10.1186/1475-2840-5-4

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