ベーチェット病のリスクは高さによって評価される

Scientific Reports volume 12、記事番号: 12735 (2022) この記事を引用

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ベーチェット病 (BD) は慢性炎症性疾患です。 血漿高密度リポタンパク質コレステロール (HDL-C) のレベルが低いと、別の慢性炎症性疾患であるクローン病に関連します。 ただし、HDL-C レベルの低下が BD に及ぼす影響は不明です。 我々は、BD のリスクに対する HDL-C レベルとその変動の影響を調査しました。 われわれは韓国国民健康保険制度のデータベースを使用して、2010年から2013年の間に3回以上の健康診断を受けた、BDの病歴のない成人5,587,754人を特定した。各受診時の平均HDL-Cレベルを使用して、平均値（VIM）と独立した変動性を計算した。変動係数 (CV)。 BDの新たな症例は676人（0.012%）でした。 BD のリスクは、変動が大きく平均 HDL-C レベルが低い参加者で増加しました。 多変量調整モデルでは、BD 発生率のハザード比 (95% 信頼区間) は、高平均/高 VIM グループでは 1.335 (1.058 ～ 1.684)、低平均/低 VIM グループでは 1.527 (1.211 ～ 1.925) でした。高平均/低 VIM グループと比較して、低平均/高 VIM グループでは 2.096 (1.67 ～ 2.63)。 低い平均 HDL-C レベルとその変動性の高さは、BD の独立した危険因子です。

ベーチェット病 (BD) は、口腔潰瘍、性器潰瘍、ぶどう膜炎、皮膚病変を引き起こす慢性炎症性疾患です1。 BD は、神経系、心臓血管系、胃腸系だけでなく、粘膜内層、目、関節にも影響を与える多系統の血管炎です。 BD の発生率と有病率は、古代シルクロードに近い地域、特に韓国で最も高くなります。 韓国におけるBDの年間罹患率は人口10万人当たり3976人で、他国よりもはるかに高い2,3。 BD の発症機序は明らかではありませんが、おそらく免疫系の異常が関与していると考えられます4。

脂質異常はアテローム性動脈硬化のリスクを高め、特に高密度リポタンパク質コレステロール (HDL-C) のレベルが低いと心血管疾患のリスクを著しく高めます 5,6。 コレステロール値の変動は、多くの病気の危険因子として認識されています7、8、9、10。 平均値が低く、変動が大きい HDL-C レベルは、糖尿病、心筋梗塞 (MI)、脳卒中、死亡率のリスク増加と関連しています 7,11。

BD における主な病理学的所見は、血管炎と内皮損傷です。 内皮機能不全は、動脈内膜層における局所的な脂質の沈着を引き起こします12、13。 BD 患者では、腫瘍壊死因子 α (TNF-α)、リポタンパク質関連ホスホリパーゼ A2 (Lp-PLA2)、ホモシステインなどのアテローム性動脈硬化マーカーや炎症マーカーのレベルが増加します 14。 最近の研究では、慢性炎症性疾患であるクローン病患者の HDL-C レベルが低いことが示されています 15 が、HDL-C レベルと BD の関係は不明です。 われわれは、500万人を超える全国の人口ベースのコホートを対象に、HDL-Cレベル（平均レベルとそのばらつき）がBDのリスクに及ぼす影響を調査した。

表 1 は、HDL-C 平均と CV に基づいたグループの参加者のベースライン特性をまとめたものです。 参加者は、高平均/低変動グループ、高平均/高変動グループ、低平均/低変動グループ、低平均/高変動グループの4つのグループに分けられました。 他のグループの参加者と比較して、低平均/高変動グループの参加者は、年齢、BMI、腹囲、トリグリセリド値、DMおよび高血圧の有病率が高く、総コレステロール値と収入も低かった。

追跡期間中に新たにBDの症例が676件(0.01%)ありました。 BD 診断を従属変数としたカプラン・マイヤー生存率分析では、HDL-C レベルが最も低い 4 分の 1 に属する参加者は、最も低い無病生存率を示しました (図 1)。 年齢、性別、BMI、アルコール摂取、喫煙、運動、収入、DM、高血圧、平均 HDL-C レベルを調整した後、BD 診断の HR は平均 HDL-C の十分位数 (D) グループ D1 ～ 6 で高かった。 D1 と比較した VIM の D4 ～ D10 (図 2a) (図 2a)、および D1 と比較した D4 ～ D10 (図 2b)。 年齢、性別、飲酒量、喫煙、運動、収入、BMI、DM、高血圧、および平均 HDL-C レベルを調整した後、BD 診断の HR (95% CI) は、高年齢層では 1.335 (1.058 ～ 1.684) でした。平均/高変動グループと比較して、低平均/低変動グループでは 1.527 (1.211 ～ 1.925)、低平均/高変動グループでは 2.096 (1.670 ～ 2.630)変動グループ (表 2)。

高密度リポタンパク質コレステロールレベルの四分位（Q1～4）に応じたベーチェット病の発生率を示すカプラン・マイヤー曲線。

高密度リポタンパク質コレステロールの十分位数の平均 (a) と変動 (b) によるベーチェット病の発生率 (IR)、ハザード比 (HR)、および 95% 信頼区間 (CI)。 年齢、性別、BMI、アルコール摂取、喫煙、運動、収入、糖尿病、高血圧、平均高密度リポタンパク質コレステロールについて調整されています。

HDL-C の平均レベルが低く、ばらつきが大きいと、BD のリスクが増加することがわかりました。

BD の病態生理学は明らかではありませんが、遺伝的に素因のある個人の感染が関与しているようです 4,16。 BD のリスクを高める遺伝的要因には、HLA-B*51 対立遺伝子およびインターロイキン 10、23R、および 12RB の一塩基多型が含まれます 24、12、16。 BD のトリガーには、細菌感染 (サングイス連鎖球菌、ヘリコバクター ピロリ、マイコプラズマなど)、ウイルス感染 (単純ヘルペス ウイルス 1 型、エプスタイン バーウイルス、肝炎、サイトメガロ ウイルスなど)、異常な自己抗原 (60 kDa や 60 kDa など) が含まれます。 70 kDa の熱ショックタンパク質、S 抗原、光受容体間レチノイド結合タンパク質、α-トロポミオシン、αβ-クリスタリン)4,16。 ナチュラルキラー細胞、ガンマデルタT細胞、好中球間の不均衡もBDの発症に関与している可能性があります。 内皮機能不全と好中球性血管炎症は、BD 患者の血栓症を引き起こします。 CD4 + T ヘルパー細胞サブタイプ 1、2、17、および 22、制御性 T 細胞、および獲得免疫系に関与するサイトカインも、BD16 の発症に重要です。

保護 HDL-C のレベルが低下すると、内皮の一酸化窒素シンターゼの活性と発現が低下し、酸化ストレスと血管内皮の損傷が引き起こされます 17。 最近の研究では、HDL-C が内皮の抗アテローム発生抑制性一酸化窒素の生成を刺激することによって内皮を保護していることが示唆されています。 HDL-C は内皮修復を促進し、抗酸化作用、抗炎症作用、抗血栓作用もあります 18、19、20。 HDL-C 注入は末梢血管疾患患者の好中球活性化を阻害し 21、マウスの炎症誘発性サイトカイン (インターロイキン 6、ケモカインリガンド 2、腫瘍壊死因子 α) 産生を減少させます 22,23。 最近の研究では、スタチンは、ナチュラルキラー細胞およびナチュラルキラー T 細胞における T 細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン含有分子 3 の発現を低下させ、これは HDL-C/総コレステロール比の上昇と関連し、総コレステロールおよび LDL レベルの低下に関連していることがわかりました 24。 したがって、HDL レベルの低下は内皮機能不全を誘発し、好中球やナチュラルキラー細胞を活性化することから、HDL が BD の発症に関与していることが示唆されます。

メタボリックシンドロームを模倣するパターンで、トリグリセリド、HDL-C、グルコース、腹囲、血圧のクラスター化が見られました。 その中で、メタボリックシンドローム患者の低HDL-Cは心筋梗塞や脳卒中と関連していることがわかっています25。 さらに、HDL-C の変動が大きいと、心筋梗塞、脳卒中、末期腎疾患、糖尿病のリスク増加と関連しています7、8、9、10、11、26、27、28。 末梢組織およびマクロファージからのコレステロール流出の障害により、プラークの不安定性を引き起こす可能性があります26,29。 私たちの研究結果は、上記の他の疾患と同様に、HDL-C の変動が BD のリスクを高めることを示唆しています。

私たちの研究にはいくつかの限界がありました。 指標年の前に5年間のウォッシュアウト期間を使用しましたが、これは後ろ向き研究であるため、逆因果関係を排除することはできません。 HDL-C異常の期間がBDのリスクに及ぼす影響に関するデータはなく、我々の研究では追跡期間が短かった。 さらに、健康診断を3回未満しか受けていない参加者を除外したことが、我々の研究に選択バイアスを導入した可能性がある。 脂質異常症患者のほとんどはスタチンを服用しているため、コレステロール変動に対するスタチンの影響を考慮する必要があります。 しかし、スタチンは HDL-C に対して長期的な影響をほとんど及ぼさないため、HDL-C の変動に対する影響も小さいと考えられています 7,8。

これらの制限にもかかわらず、私たちの研究にはいくつかの長所がありました。 その 1 つとして、韓国の全人口を代表する大規模な全国データベースのデータを使用して、HDL-C 変動と BD の関係を決定しました。 私たちの知る限り、これは HDL-C レベルと BD のリスクとの関連性に関する最初の研究です。 HDL-C の低い平均レベルと高い変動は、BD の独立した予測因子でした。 医師は、そのような患者ではBDのリスクが増加することを認識しておく必要があります。 BD の治療では、HDL-C レベルの正常化にも重点を置く必要があります。 HDL-C と BD の関係の根底にあるメカニズムを評価するには、内皮機能不全に対する HDL-C 変動の影響に関するさらなる研究が必要です。

結論として、BD のリスクを下げるためには、HDL-C を高め（男性では 58.7 mg/dL 以上、女性では 67.5 mg/dL 以上）、変動を下げるためにこの状態を一定に保つことが重要です。 禁煙、経口エストロゲン補充療法、広範な有酸素運動、ナイアシン、スタチン、またはフィブラート系薬剤による治療は、HDL-C30、31、32 の増加に役立つ可能性があります。

韓国国民健康保険制度 (NHIS) は、医療提供者の請求記録を使用して、患者の年齢、性別、人口統計的変数、治療記録、一般的な健康診断、ライフスタイル、行動に関するデータを収集します。 医療提供者は、1 年または 2 年ごとに標準的な健康診断を実施することをお勧めします。 NHIS への加入は、5,000 万人を超えるすべての韓国居住者に義務付けられています33,34。

我々は、2012年から2013年（指標年）に健康診断を受け、健診前少なくとも5年間（すなわち休職期間：2007年から2011年）NHISに登録していた19,459,018人のNHIS参加者からデータを収集した。 指標年に健康診断を受け、過去 3 年間に 2 回以上の健康診断を受けた 5,632,394 人の参加者を選択しました。 20歳未満の参加者（n = 435）または欠損データ（n = 34,810）を除外した後、5,587,754人の参加者からのデータがこの研究に含まれました（図3）。 倫理的承認は、韓国カトリック大学議政府聖母病院の治験審査委員会 (UC18ZESI0094) から得られました。 この研究に使用されたデータは匿名化されていたため、インフォームドコンセントは必要ありませんでした。 すべての方法は、関連するガイドラインおよび規制に従って実行されました。 韓国国立生命倫理政策研究所の治験審査委員会の倫理委員会と韓国カトリック大学治験審査委員会は、書面によるインフォームドコンセントの必要性を免除した。

研究参加者選定のフローチャート。

体格指数（BMI）は体重（kg）を身長（m2）の二乗で割ることによって計算され、肥満はBMI≧25kg/m235と定義されました。 「定期的な身体活動」は、週 3 回以上の 20 分以上の激しい身体活動、または週 5 回以上の中強度の身体活動 30 分以上と定義されました。

世帯収入は月収の 25% で二分化されました36。 空腹時血糖値が 126 mg/dL 以上であるか、国際疾病分類第 10 版 (ICD-10) コード E10-14 および 1 年あたり 1 件以上の請求があった場合、糖尿病 (DM) が存在すると記録されました。抗糖尿病薬処方に対する請求額/年。 高血圧は、血圧が 140/90 mm Hg 以上であるか、ICD-10 コード I10 ～ 15 の請求が年に 1 件以上、降圧薬の処方に関して年に 1 件以上の場合に存在すると記録されました。 脂質異常症は、総コレステロールが 240 mg/dL 以上であるか、ICD-10 コード E78 の請求が年に 1 件以上、脂質低下薬の処方に関して年に 1 件以上の場合に存在すると記録されました。 喫煙、飲酒、身体活動などの社会的行動を記録するために、自己記入式のアンケートが使用されました。

HDL-C 変動は、2 つの異なる健康診断で測定された HDL-C レベルを使用して計算されました。 HDL-C の変動は、変動係数 (CV)、平均に依存しない変動 (VIM)、および平均実変動 (ARV) を使用して測定されました。 CV は (標準偏差 [SD]/平均) × 100 として計算されました。VIM は (SD/平均β) × 100 として計算されました。ここで、β は回帰係数です 37,38。 ARV は、連続する HDL-C レベル間の平均絶対差でした 39。

HDL-C の平均値は男性と女性で異なります。 したがって、性別固有のカットオフ値を使用しました (表 3)。 HDL-C レベルが最低の四分位（四分位 1）にある参加者は低平均 HDL-C グループに含まれ、残りの 3 つの四分位（四分位 2 ～ 4）に HDL-C レベルがある参加者は高平均グループに含まれました。 HDL-C グループを意味します。 最高の四分位（四分位 4）で HDL-C の変動がある参加者は高変動グループに含まれ、残りの 3 つの四分位（四分位 1 ～ 3）で HDL-C の変動がある参加者は低変動グループに含まれました。

この研究のエンドポイントは、ICD-10 コード M35.2 または V139 (希少難治性疾患) の証明として定義される BD の診断でした。 研究参加者は、ベースラインからBD診断まで、または2016年12月31日のいずれか早い方まで追跡調査された。 追跡期間の中央値は 4.22 (4.01 ～ 4.55) 年でした。

ベースライン人口統計は、平均値 ± SD、中央値 (四分位範囲 25 ～ 75%)、または n (%) として表示されます。 参加者は、HDL-C 平均値と CV 四分位数を使用してグループ化されました。 ハザード比 (HR) および 95% 信頼区間 (CI) 値は、Cox 比例ハザード モデルを使用して計算されました。 低平均 HDL-C および高変動グループの HR (95% CI) を、高平均 HDL-C グループおよび低変動グループの HR (95% CI) とそれぞれ比較しました。 カプラン・マイヤー推定値を使用して、HDL-C の平均と変動の四分位、および平均と変動の組み合わせのグループの累積 HR を計算しました。 これらの HR は、比例ハザード関数を評価するためのシェーンフェルト残差検定で使用されました。 時間の経過に伴う危険の比例性からの大きな逸脱はありませんでした。 年齢、性別、BMI、アルコール摂取、喫煙、運動、収入、DM、高血圧を調整した後、比例ハザードモデルが適用されました。 層別分析と尤度比検定を使用して、年齢、性別、肥満、DM、高血圧、悪性腫瘍、および脂質低下剤の使用の潜在的な修飾因子効果を評価しました。 統計分析は、SAS ソフトウェア (バージョン 9.4; SAS Institute Inc.、米国ノースカロライナ州ケアリー) を使用して実行し、p 値 ≤ 0.05 が有意性を示すとみなされました。

この研究結果を裏付けるデータは記事内で入手できます。

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この研究は、韓国政府が資金提供する韓国国立研究財団 (NRF) 助成金 (NRF-2018R1D1A1B07044100) によって支援されました。

韓国カトリック大学ソウル聖母病院医学部皮膚科、222、Banpo-daero、Seocho-gu、Seoul、06591、Republic of Korea

キム・ヨンホ、パク・ジヌ、イ・ジヒョン

韓国カトリック大学恩平聖母病院医学部皮膚科（ソウル、大韓民国）

キム・ヒョンジ

韓国ソウル市崇実大学統計数理学部

キョン・ドハン

韓国カトリック大学医学部生物統計学科（ソウル、大韓民国）

パク・ヨンギュ

韓国カトリック大学議政府聖母病院医学部皮膚科、271 Chunbo Street、07345、Uijeongbu、Seoul、Republic of Korea

イ・ヨンボク

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YHK、YBL、JHL が研究の構想と設計を担当しました。 データ取得はKDHが担当しました。 YHK、HJK、JWP、KDH、YGP、YBL、JHLがデータ分析を実施しました。 YHK、HJK、JWP が原稿を作成しました。 YBL と JHL は原稿内容の改訂に協力しました。 すべての著者が調査結果の解釈に参加し、すべての著者が原稿の最終版を読んで承認しました。 YBL と JHL は責任著者として等しく貢献しました。

イ・ヨンボクまたはイ・ジヒョンへの通信。

著者らは競合する利害関係を宣言していません。

シュプリンガー ネイチャーは、発行された地図および所属機関における管轄権の主張に関して中立を保ちます。

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転載と許可

キム、YH、キム、HJ、パーク、JW 他高密度リポタンパク質コレステロールによってベーチェット病のリスクを評価: 韓国における全国規模の人口ベースの研究。 Sci Rep 12、12735 (2022)。 https://doi.org/10.1038/s41598-022-17096-0

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受信日: 2022 年 4 月 21 日

受理日: 2022 年 7 月 20 日

公開日: 2022 年 7 月 26 日

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-17096-0

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