可溶性ST2の予後値、高い

Cardiovascular Diabetology volume 21、記事番号: 180 (2022) この記事を引用

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7 オルトメトリック

メトリクスの詳細

2 型糖尿病 (T2DM) 患者は、心血管 (CV) 疾患のリスクが増加し、CV 関連死亡率が高くなります。脳ナトリウム利尿ペプチド (BNP) と心筋トロポニン (cTn) の確立された役割を超えて、他の非心臓特異的バイオマーカーが、T2DM における CV 結果の予測因子として出現しつつあります。

可溶性腫瘍形成抑制2（sST2）、高感度（hs）-cTnI、およびN末端（NT）-proBNPの血清レベルを、568人のT2DM患者と115人の健康対照（CTR）で評価した。全死因死亡率および糖尿病合併症の発症との関連性は、Cox モデルとロジスティック回帰を使用して、追跡期間中央値 16.8 年間にわたって T2DM 患者を対象にテストされました。

sST2は、CTRから合併症のないT2DM患者(T2DM-NC)、少なくとも1つの合併症を有する患者(T2DM-C)へと増加傾向をたどりましたが、hs-cTnIはCTRと比較してT2DM-Cで有意に高かったが、T2DM-NCでは高くありませんでした。 sST2 の間には段階的な関連性が認められました（16.5 ng/mL 以上と比較した場合、32.0 ng/mL 以上の場合は HR 2.76 [95% CI 1.20 ～ 6.33]、16.5 ～ 32.0 ng/mL の場合は 2.00 [1.02 ～ 3.94]、C 統計量 = 0.729)、NT-proBNP (89 ng/L 未満と比較した 337 ng/L 以上の場合は HR 2.04 [1.90 ～ 4.55]、89 ～ 337 ng/L の場合は 1.48 [1.05 ～ 2.10]、C 統計量 = 0.741)、およびT2DM では 15 年死亡率が高いのに対し、hs-cTnI ≧ 7.8 ng/L の患者では死亡率の増加が観察されました (HR 1.63 [1.01-2.62])。 sST2、hs-cTnI、およびNT-proBNPの組み合わせに基づく「心臓スコア」は、全死因死亡率（HR 1.35 [1.19-1.53]、C統計値 = 0.739）およびCVイベントの発症と有意に関連していた。

sST2、hs-cTnI、および NT-proBNP は、T2DM における 15 年の死亡率および CV イベントの発症と関連しています。 sST2 の長期予後価値と、インスリン抵抗性および関連する代謝障害に関連する変数を追跡する能力は、日常的な臨床診療への導入をサポートします。

現在の疫学データは、従来の危険因子を調整した後でも、2 型糖尿病 (T2DM) は非糖尿病患者と比較して心血管 (CV) 合併症の全体的なリスクが 2 ～ 4 倍高いことを示しています [1]。糖尿病患者で使用するリスクモデルには、通常、コレステロール、糖化ヘモグロビン（HbA1c）、尿中アルブミン対クレアチニン比（UACR）以外のバイオマーカーからの情報が含まれていないため、新しいバイオマーカーを追加することで心血管リスク予測が向上するかどうかという疑問が生じています。 T2DM患者において[2]。

T2DM における単一バイオマーカーと CV リスクとの関連性については、多数の証拠が発表されているが、糖尿病集団における多数のバイオマーカーの同時評価は限られている [3,4,5]。最近では、T2DM における CV アウトカム試験の設定における心臓バイオマーカーの役割が提唱されています [6、7]。その評価は常に、重大なCV有害事象（MACE）などのエンドポイントを発症するリスクの識別と再分類を改善することが示されている[8、9]が、それらの連続測定がCV死亡率の予測に役立つかどうかについては依然として不確実性がある。または、T2DM 治療薬の心臓保護効果 [10、11、12]。心臓特異的なバイオマーカーである脳ナトリウム利尿ペプチド (BNP) と心筋トロポニン (cTn) は、それぞれ心不全 (HF) と心筋損傷の診断の基礎としてしっかりと確立されていますが [13]、脳ナトリウム利尿ペプチド (BNP) と心筋トロポニン (cTn) の役割を裏付ける一連の証拠が増えています。 HFの最も関連性の高い病態生理学的特徴、すなわち、炎症、酸化ストレス、細胞外マトリックスリモデリング、神経ホルモン活性化、筋細胞傷害およびストレスを記述する際のいくつかの非心臓特異的バイオマーカー[14、15]。その中でも、インターロイキン 1 受容体ファミリーのメンバーである可溶性腫瘍形成抑制 2 (sST2) は、慢性 HF 患者の効率的な予後バイオマーカーとして浮上しました [16]。 sST2 は、炎症促進性および線維化促進性の刺激に応答して主に心臓外組織で産生されます [17]。インターロイキン-33 (IL-33) の循環デコイとして作用することにより、ST2/IL-33 シグナル伝達の心臓保護効果を妨げ、不適応性心筋肥大と心筋細胞アポトーシスを促進します [18]。多くの観察研究で T2DM における sST2 レベルが調査されている [19、20]が、その予後的役割に関するデータは短期間の追跡期間に限定されており、確立された心臓バイオマーカーである BNP および cTn に対するその増分値は広範囲に調査されていない。評価されました。

本研究の主な目的は、高感度 (hs)-cTnI、N 末端 (NT)-proBNP、および sST2 の単独または組み合わせと、全死因死亡率および糖尿病合併症の発症との関連を調査することでした。 T2DM患者におけるMACEを含む。さらに、我々は、T2DM患者と健常対照被験者の間でこれらのバイオマーカーのレベルを比較し、血糖コントロール、臓器損傷、およびT2DMの臨床的特徴を評価する変数との相関を評価することを目的とした。

サンプルは、568 人の T2DM 患者と 618 人のおそらく健康な対照から構成される以前に発表されたコホートから採取されました [21]。患者と対照は、2003 年 5 月から 2006 年 11 月までの間、IRCCS INRCA の代謝疾患・糖尿病科で募集されました。すべての T2DM 患者 (年齢中央値 = 67 歳、IQR 61 ～ 72 歳) と、おそらく年齢と性別が一致する無作為に選択された 115 名でした。健康対照被験者（CTR）（年齢中央値 = 68 歳、IQR 62 ～ 73 歳）が今回の調査に含まれました。Ｔ２ＤＭは、ＡＤＡ基準に従って診断された。すなわち、ＨｂＡ１Ｃ≧６．５％または空腹時血糖値≧１２６ｍｇ／ｄｌ、またはＯＧＴＴ後の２時間血糖値≧２００ｍｇ／ｄｌ、またはランダム血糖値≧２００ｍｇ／ｄｌを有する患者である。重度の糖尿病の症状がある場合にはdlする[22]。糖尿病患者の対象基準は、BMI < 40 kg/m2、年齢 40 ～ 87 歳、書面によるインフォームドコンセントを与える能力と意欲であった。

CTRグループに登録された被験者は、完全な病歴と臨床検査を含む医学的評価を受けました。冠動脈疾患、脳卒中、末梢血管疾患の臨床歴のある被験者は研究から除外されました。高血圧は、収縮期血圧＞140mmHgおよび／または拡張期血圧＞90mmHgとして定義された。糖尿病の陽性歴がある被験者、または反復検査で確認された後の空腹時血糖値が 126 mg/dL 以上の被験者は糖尿病であるとみなされ、除外されました。すべての被験者の空腹時血液サンプルを処理して血清を取得し、-80 °C で保存しました。

この研究は、IRCCS INRCA 病院の治験審査委員会によって承認されました (承認番号 34/CdB/03)。ヘルシンキ宣言の原則に従って、各参加者から書面によるインフォームドコンセントが得られました。

すべての血清サンプルは分析前に溶血についてスクリーニングされました。 sST2 血清レベルは、現在ヨーロッパで CE-IVD マークの下で入手可能であり、現在欧州で入手可能であるラテックスビーズ比濁イムノアッセイ Sequent-IA™ ST2 Assay (Critical Diagnostics、米国) を使用して、Atellica® CH 930 Analyzer (Siemens Healthineers、ドイツ) で評価されました。米国FDAの審査に提出される予定です。このアッセイでは、FDA の認可を受けた Presage® ST2 アッセイ (Critical Diagnostics) で使用されているものと同じモノクローナル抗体のペアが使用されます。直線性の範囲は 15 ～ 300 ng/mL、アッセイ内およびアッセイ間の CV は、sST2 濃度 26 ng/mL でそれぞれ 6.5% および 8.6% です。 sST2 濃度 75 ng/mL では、CV 値はそれぞれ 2.8% と 3.8% です。血清 hs-cTnI および NT-proBNP は、LOCI® に基づく Dimension Vista® 高感度トロポニン I (TNIH) および NT-proBNP (PBNP) アッセイ (Siemens Healthineers、ドイツ) を使用して、Dimension Vista® 1500 自動化学分析装置で評価されました。テクノロジー。 TNIH アッセイの場合、ブランク限界 (LoB)、検出限界 (LoD)、および定量限界 (LoQ) は、それぞれ 1.0 ng/L、2.0 ng/L、および 3.0 ng/L です。メーカーが報告している直線性の範囲は 3.0 ～ 25,000.0 ng/L です。血清について測定された 99 パーセンタイルは、女性で 51.1 ng/L、男性で 74.9 ng/L でした。 PBNP アッセイの場合、LoB、LoD、および LoQ は 0.2 ng/L、0.8 ng/L、および 5.0 ng/L です。メーカーが報告している直線性の範囲は 5.0 ～ 35,000.0 ng/L です。 hs-cTnI 法の比較のために、血清サンプルのサブグループを ARCHITECT STAT 高感度トロポニン I アッセイ (Abbott Diagnostics、イリノイ州、米国) を使用して Architect i1000SR イムノアッセイアナライザーで評価しました。 LoB、LoD、および LoQ は、それぞれ 0.7 ～ 1.3 ng/L、1.1 ～ 1.9 ng/L、および 1.5 ～ 2.9 ng/L です。メーカーが報告している直線性の範囲は 3.0 ～ 25,000.0 ng/L です。ヘパリンリチウム血漿について測定された 99 パーセンタイルは、女性で 53.7 ng/L、男性で 78.5 ng/L でした。無症候性個人における心血管疾患のリスクを層別化するために、メーカーは以下のカットオフポイントを推奨しています:男性、低、< 6 ng/mL、中等、6～12 ng/mL、高 > 12 ng/mL。女性、低、< 4 ng/mL、中程度、4 ～ 10 ng/mL、高 > 10 ng/mL。

転帰事象は、MACEの新規発症（登録時にMACEの病歴のない患者）、T2DM合併症（登録時にT2DM合併症の病歴のない患者）、および全死因死亡として測定された。 MACE は、致命的ではない心筋梗塞、心停止、心原性ショック、生命を脅かす不整脈、または脳卒中として定義されました。さらに、MACE と全死因死亡率の複合エンドポイントが評価されました。転帰に関する追跡調査情報は、登録日（2003年5月～2006年11月）から追跡調査の最終日（2019年12月31日）までの医療記録から収集された。具体的には、BMI、血糖コントロール（HbA1c）、腎機能（eGFR、尿中アルブミン対クレアチニン比）、MACEを含むT2DM合併症の発症に関する追跡情報が収集されました。

バイタルサイン、人体計測データ、病歴、行動、運動、および併用療法に関する情報がすべての参加者から収集されました。血球数と生化学的変数は、すべての被験者において標準的な手順によって評価されました。推定糸球体濾過率 (eGFR) は、血清クレアチニン、年齢、性別、民族に基づいた CKD-EPI (慢性腎臓病疫学共同研究) 式に従って計算されました。糖尿病合併症の存在は、以前に記載されているように確立されています[23]。糖尿病性網膜症は、瞳孔拡張による眼底検査および/または蛍光血管造影によって評価されました。初期腎症は、尿中アルブミン排泄率 > 30 mg/24 時間、およびクレアチニンクリアランスが正常であると定義されました。神経障害は筋電図検査によって確認されました。虚血性心疾患は、病歴および/または虚血性心電図の変化によって定義されました。閉塞性アテローム性動脈硬化症や脳血管疾患などの末梢動脈疾患は、病歴に基づいて身体検査とドップラー流速測定によって定義されました。ベースラインでは、103人の患者が神経障害、53人がアテローム性動脈硬化性血管疾患、84人が主要心血管イベント（MACE）、74人が腎症、156人が網膜症の影響を受けていた。

連続変数は、その分布（シャピロ・ウィルク検定を使用して評価）に基づいて、平均値と標準偏差、または中央値と四分位範囲のいずれかとして報告されました。分析では、LoQ を下回るバイオマーカー濃度は、LoQ を 2 の平方根で割った値に置き換えられました。グループ間の血清心臓バイオマーカーの比較には、Mann-Whitney U 検定および Kruskal-Wallis に続いて Dunn 事後検定が使用されました。カテゴリ変数は χ2 検定と比較されました。スピアマン相関を使用して、連続変数間の相関を評価しました。二元配置 ANCOVA を使用して、グループ間の心臓バイオマーカーの血清レベルの性別に関連した差異を調査しました。従属変数として sST2、NT-proBNP、および hs-cTnI の対数変換濃度、因子として T2DM 合併症、共変量として年齢、性別、および HbA1c を使用する多変量 ANCOVA を構築して、T2DM 合併症および治療に関連する因子を特定しました。事後比較のための一変量検定が報告されています。矢印は、合併症/治療に伴う従属変数の大幅な増加を示します。心臓バイオマーカー (sST2、NT-proBNP、および Dimension Vista hs-cTnI) レベルと追跡エンドポイントとの関連性を、カプランマイヤー曲線およびコックス比例ハザード分析 (性別、年齢、喫煙状況、高血圧、 T2DM期間、BMI、HbA1c、血中脂質、eGFR、およびhs-CRP）を95％信頼区間で測定します。ほとんどのイベントは正確にデータ化できないため、MACE を含むエンドポイントとの関連性を評価するためにロジスティック回帰が使用されました。 T2DM 患者の生存を予測するための最適な sST2、hs-cTnI、および NT-proBNP カットオフは、Evaluate Cutpoints R パッケージを使用して計算されました [24]。バイオマーカーは連続変数または分類変数としてモデルに適合されました。計算されたカットオフに基づいて、各バイオマーカーは低、中、高に分類されました。各変数のレベルに 1 ～ 3 のスコアが割り当てられ (事前に定義されたカットオフに従って、1 = 低、2 = 中、3 = 高)、3 つのバイオマーカーのそれぞれに割り当てられたポイントを合計して、「心臓」のスコアが得られました。感度分析は、代替の Abbott Architect i-STAT 高感度トロポニン I アッセイを使用して 238 個の T2DM サンプルのサブセットを評価することによって実行されました。コックス比例ハザード分析は、Architect hs-cTnI メソッドでテストされたサンプルのみを含めて、前述のように実行されました。 2 つの方法の結果は、Bland-Altman プロットと Passing-Bablok 回帰を使用して比較されました。メソッドの比較のみを目的として、Dimension Vista hs-cTnI LoQ を下回る Architect hs-cTnI 濃度は、Dimension Vista LoQ を 2 の平方根で割った値で置き換えました。多変数 Cox 回帰分析の結果に基づいて、5-cTnI を予測するためのノモグラムが作成されました。 , 2 型糖尿病における 10 年および 15 年の生存率は、R の「hdnom」パッケージ (バージョン 6.0.0) を使用して構築されました [25]。具体的には、10倍交差検証を使用した適応LASSO手順でトレーニングされたペナルティ付きCox回帰モデルがサンプル全体に対して実行されました。ノモグラムのパフォーマンスは、100 個のブートストラップサンプルと、元のサンプルの 3 分の 1 を含む検証セットで評価されました。予測有効性は、内部および外部の校正および識別統計を使用して評価されました。再分類は、継続的な純再分類改善 (NRI>0) を使用して評価されました [26]。有意性は p < 0.05 として認められました。すべてのデータは、R (バージョン 4.1)、Jamovi ソフトウェア (バージョン 2.3.1)、および SPSS 26.0 for Windows ソフトウェア (SPSS Inc.、米国イリノイ州シカゴ) を使用して分析されました。

568人の2型糖尿病患者（T2DM）と115人の年齢と性別が一致したおそらく健康な対照者（CTR）を含む合計683人の被験者からの血清サンプルが分析された。ベースラインの被験者の特徴を表 1 に示します。被験者の 2 つのグループは、身体計測データ、脂質プロファイル、および血糖コントロールに関連する多くの変数に関して大きく異なりました。追跡期間中央値16.8年（IQR、13.1～16.8）年後、202人の患者（35.6％）が死亡し、7人の患者（1.2％）が追跡不能となった。平均生存期間は 14.3 年 (95% CI 13.9 ～ 14.7) 年でした。登録時点で、309 人 (54.4%) の患者が少なくとも 1 つの合併症を抱えていました。登録時に合併症のない T2DM 患者 259 人 (45.6%) のうち、159 人 (61.4%) が少なくとも 1 つの合併症を発症しました。生存率は、少なくとも 1 つの合併症のある患者と比較して、合併症のない T2DM 患者の方が高かった (ログランク検定、p < 0.001; 追加ファイル 1: 図 S1)。

血清sST2（21.8 vs 19.1 ng/mL、p < 0.0001）およびhs-cTnI（6.1 vs 5.7 ng/L、p = 0.0077）レベルの中央値は、CTRと比較してT2DM患者で高かったが、NT- proBNP (62 対 69 ng/L、p = 0.453) (図 1A)。予想通り、濃度の分布は大きく右に偏っていました (歪度係数、sST2 = 5.33、hs-cTnI = 9.38、NT-proBNP = 5.64; 追加ファイル 1: 図 S2)。したがって、その後の分析では、3 つの変数が対数変換されました。生濃度と変換濃度は追加ファイル 1: 表 S1 に報告されています。

健康対照（CTR）と2型糖尿病患者（T2DM）の間の血清sST2、Dimension Vista hs-cTnI、およびNT-proBNPの比較。データは中央値と IQR です。マン・ホイットニー U 検定の P 値。 B CTR および単純型 (T2DM-NC) または複雑型 (T2DM-C) 糖尿病患者における対数変換された sST2、hs-cTnI、および NT-proBNP の分布。ダンの事後検定の P 値。 C CTR、T2DM-NC、および T2DM-C における Log 変換された sST2、hs-cTnI、および NT-proBNP を性別に従ってグループ化したもの。二元配置分散分析後の事後テューキー検定の P 値。

T2DM 患者を合併症の有無に従って分類した場合、ln(sST2) は増加傾向をたどり、合併症を伴う T2DM のグループ (T2DM-C) で最も高い値を示しました (p < 0.001)。合併症のない T2DM 患者 (T2DM-NC) (p < 0.001) および CTR (p = 0.026) と比較して、T2DM-C 患者では ln(cTnI) 値の有意な増加が観察されましたが、T2DM-NC 間には有意差は観察されませんでした。および CTR (p = 0.466)。 NT-proBNP に関しては、そのレベルは T2DM-NC と比較して CTR で高く (p = 0.040)、T2DM-NC と比較して T2DM-C で高かった (p < 0.001)。グループ全体の各バイオマーカーのレベルを図 1B に示します。性特異的な違いを調査したところ、T2DM の男性では ln(sST2) が高いことが観察されました (二元配置分散分析、p < 0.001)。一方、ln (NT-proBNP) は女性で有意に高く (p = 0.008)、ln (cTnI) については有意な性差は観察されませんでした (p = 0.071) (図 1C)。

次に、ln で表される 3 つの心臓バイオマーカーと利用可能な生化学変数の間の相関関係を調査しました。予想通り、3 つのバイオマーカーは有意な程度の相互相関を示し、hs-cTnI と NT-proBNP が最も高い相関係数を示しました (Spearman の rho = 0.47、p < 0.001)。図 2 の相関プロットは、CTR グループと T2DM グループの変数の各ペアに対するスピアマンの相関係数をまとめたものです。完全な相関行列は、追加ファイル 1: 表 S2 として入手できます。特に、hs-cTnI と NT-proBNP は年齢と有意な正の相関を示しましたが、sST2 はそうではありませんでした。これらの年齢との相関は、CTR 被験者で特に顕著でした (hs-cTnI、ρ = 0.29、p = 0.001; NT-proBNP、ρ = 0.59、p < 0.001)。一方、T2DM 患者では弱い相関が観察されました (hs-cTnI、ρ) = 0.26、p < 0.001; NT-proBNP、ρ = 0.49、p < 0.001)。 hs-cTnI と NT-proBNP のみが疾患期間と有意な正の相関を示しました。注目すべきことに、sST2は、空腹時血糖、HbA1c、HOMA指数などの血糖コントロールに関連する変数と、T2DMにおける肝機能検査との有意な正の相関パターンを示す唯一のバイオマーカーであった。さらに、sST2 および hs-cTnI については、T2DM におけるウエストヒップ比と正の相関が観察されました。 hs-cTnI および NT-proBNP レベルは腎機能の悪化に伴って増加しましたが、hs-cTnI および程度は低いですが NT-proBNP は脂質プロファイルとの明確な関連パターンを示し、LDL-C および総コレステロールとの逆相関を示しました。全身炎症状態に関しては、3 つのバイオマーカーは hs-CRP および好中球 % に直接関連し、リンパ球 % とは逆相関しました。 NT-proBNP は、IL-6 およびフィブリノーゲンにも直接関連していました。注目すべきことに、sST2とNT-proBNPは、我々が以前に患者のサブグループで評価した心不全の革新的なバイオマーカーであるGDF-15の血漿濃度[27]と正の相関を示した[28]。

CTR 被験者と T2DM 患者のスピアマン相関プロット。色の強度は相関の大きさによって決まります。有意でない相関は交差します。

sST2、hs-cTnI、および NT-proBNP のレベルに対する各 T2DM 合併症および治療の効果を調査するために、複数の MANCOVA テストとそれに続く Tukey の事後テストによる一元配置分散分析を、年齢、性別、および年齢を調整した後に計算しました。 HbA1c (追加ファイル 1: 表 S3)。 NT-proBNP レベルはいずれかの合併症を有する患者で高く、hs-cTnI は腎症を除くすべての T2DM 合併症で高かった。注目すべきことに、sST2レベルは複雑なT2DMでより高かったが、特定の合併症の存在によって影響されなかった。 T2DM 治療に関しては、インスリン療法を受けている患者で 3 つのバイオマーカーのより高いレベルが観察されました。

次に、sST2、hs-cTnI、NT-proBNP が単独または組み合わせで T2DM 患者の 15 年生存を予測できるかどうか、またそれらが最も関連性の高い臨床的および生化学的モデルを含む参照モデルに大幅に追加されるかどうかを評価することを目的としました。 Kaplan-Maier および単変数および多変数 Cox 回帰法を使用した、性別、年齢、喫煙状況、高血圧、T2DM 期間、BMI、HbA1c、血中脂質、eGFR、および hs-CRP などの予測因子。まず、sST2、hs-cTnI、NT-proBNP を 3 つのグループ (低、中、高) に分類しました。グループ間の生存予測の差を最大化するために計算された、T2DM 患者のカットオフは次のとおりでした。低い、< 16.5 ng/mL; 高、≧ 32.0 ng/mL; hs-cTnI; 低い、< 4.2 ng/L。高、7.8 ng/L 以上。 NT-proBNP; 低い、< 89 ng/L。高、≧ 337 ng/L。

単変量解析では、すべての心臓バイオマーカーが T2DM の全死因死亡率と有意な相関関係を示しました (表 2)。交絡因子を調整した複数のCox回帰により、sST2とT2DM患者の死亡率との間に有意な関連性が明らかになった(モデルC統計量 = 0.729、95% CI 0.696-0.762)。具体的には、sST2 レベルが高い患者は、血清レベルが低い患者に比べて死亡リスクが約 3 倍増加しました。同様に、hs-cTnI レベルが高い患者ではリスクの増加が観察されました (C 統計量 = 0.729、95% CI 0.694 –0.764)。 NT-proBNP (C 統計量 = 0.741、95% CI 0.706 ～ 0.776) に関しては、中レベル以上の個人では死亡リスクがそれぞれ約 1.5 倍と 3 倍増加しました。対応するカプラン・マイヤー曲線を図 3A、B、C に示します。

A sST2、B Dimension Vista hs-cTnI、C NT-proBNP、D「心臓スコア」のカプラン・マイヤー生存推定値。性別、年齢、喫煙状況、高血圧、T2DM期間、BMI、HbA1c、血中脂質、eGFR、hs-CRPを調整したモデル

3 つのバイオマーカーの予測精度を高めるために、各マーカーのレベルにスコアを割り当て (以前に定義されたカットオフに従って、1 = 低、2 = 中、3 = 高)、3 から 3 までの範囲の全体的な尺度を計算しました。 9 では、各変数に割り当てられたスコアを合計します。組み合わされた「心臓スコア」は、全死因死亡リスクと独立して関連しており (C 統計 = 0.739、95% CI: 0.706 ～ 0.772)、「中間」カテゴリーの患者では死亡リスクが約 2 倍増加し、患者の死亡リスクは約 2 倍でした。「高」カテゴリーでは、死亡リスクが約 3.5 倍増加します (表 2)。対応するカプラン・マイヤー曲線が図 3D に表示されます。さらに、「心臓スコア」を連続変数として考慮すると、各ポイントの増加は死亡リスクの有意な増加と関連していました (HR: 1.35、95%CI 1.19-1.53)。 3 つのバイオマーカーすべてと心臓スコアは、参照モデルの C 統計量を改善しました (追加ファイル 1: 表 S4)。心臓バイオマーカーをカテゴリ変数として古典的危険因子モデルに追加することによって得られた予測モデルのカテゴリフリーの連続 NRI >0 は、0.402 (95% CI 0.093 ～ 0.717)、0.302 (95% CI 0.105 ～ 0.493)、および5年、10年、15年の追跡調査でそれぞれ0.335（95％CI 0.081～0.586）。

複合スコアは、MACE の既往歴のない T2DM 患者における全死因死亡または MACE の複合エンドポイントでもテストされました。性別、年齢、BMI、HbA1c、血中脂質、eGFR、および hs-CRP を調整した二項ロジスティック回帰により、スコアが全死因死亡または MACE のオッズ増加と関連していることが明らかになりました（1 ポイント増加の場合、OR: 1.34、95%CI 1.11–1.62) (追加ファイル 1: 表 S5)。図 4A のプロットは、スコアに従って結果が生じる確率を示し、モデルの ROC 曲線 (感度、75.8%、特異度、62.8%、AUC: 0.770) が図 4B に表示されます。どのバイオマーカーも、それらの組み合わせも、それぞれの T2DM 合併症の発症リスク増加と関連しませんでした (データは示されていません)。

予測因子として「心臓スコア」を含むロジスティック回帰モデルに基づいて、T2DM患者において複合エンドポイント死亡またはMACEが発症する確率を示す周辺平均プロット(灰色で95% CI)。 B ロジスティック回帰モデルの ROC 曲線。

追加の感度分析として、238 個の T2DM サンプルのサブセットを Abbott Architect i-STAT 高感度トロポニン I アッセイでテストしました。このアッセイは、心臓病の臨床症状のない個人の MACE を予測するための CE 認可を受けています。 hs-cTnI 濃度の分布は追加ファイル 1: 図 S3A に表示されます。 hs-cTnI 濃度は 1.1 ～ 67.6 ng/L の範囲でした。 hs-cTnI 濃度の平均は 8.8 ng/L、濃度中央値は 5.8 ng/L (IQR 3.9 ～ 9.2 ng/L) でした。 Passing-Bablok 回帰を使用した 2 つの hs-cTnI アッセイの比較により、良好な程度の相関関係が明らかになりました (y = 0.13 + 0.94 x、95% CI 傾き 0.83 ～ 1.07、95% CI 切片 − 0.47 ～ 0.55)。追加ファイル 1: 図 S3B)。 Bland-Altman 分析では、Dimension Vista アッセイに有利な 3.7 ng/L (95%CI 1.3 ～ 6.2 ng/mL) の平均バイアスが明らかになりました。パーセンテージバイアスは 7.7% でした。一致の下限 (LLA) は -34.0 ng/L、一致の上限 (ULA) は 41.4 ng/L でした (追加ファイル 1: 図 S3C)。 2 つのアッセイの平均が 40 ng/L を超えるサンプルを除外した後 (結果 n = 224)、0.2 ng/L (95% CI -0.8 ～ 1.1) という有意ではない偏りが観察されました。パーセンテージバイアスは 2.4% で、LLA と ULA はそれぞれ -13.7 ng/L と 14.0 ng/L でした (追加ファイル 1: 図 S3D)。

T2DM 患者の生存を予測する Architect hs-cTnI アッセイの能力もテストされました。まず、最良の予測性能に基づいて 2 つのカットポイント、つまり 4.4 ng/L と 7.5 ng/L が計算されました。したがって、カテゴリ変数 (低、中、高) として記録された hs-cTnI は、Architect 法で評価されたサンプルのみで計算された調整済み Cox 回帰モデルに適合されました。 Dimension Vista hs-cTnI アッセイと同様に、hs-cTnI-AB レベルが高い患者（≧ 7.5 ng/L）では、低いレベル（< 4.4 ng/L）の患者と比較して死亡リスクの増加が観察されました（HR: 2.97、95%CI 1.52-5.79）、一方、中間レベルの患者では死亡リスクの増加は観察されなかった（追加ファイル1：表S6）。興味深いことに、製造業者が提供する性別固有のリスクカテゴリーに従ってT2DM患者を階層化した場合も、高リスクカテゴリーの患者では死亡リスクの有意な増加が確認されました（HR：2.10、95％CI 1.11～4.00）。

Cox 回帰モデルの結果に基づいて、適応 LASSO 回帰モデルと多変量 Cox 回帰分析を計算し、次の変数に基づいて 2 型糖尿病の 5 年、10 年、および 15 年の生存率を予測しました: 年齢、性別、HbA1c、eGFR 、血中脂質、hs-CRP、および心臓バイオマーカー sST2、Dimension Vista hs-cTnI、および NT-proBNP をカテゴリ変数として使用します。この目的のために、サンプルはランダムにトレーニングデータセット (n = 375) と検証データセット (n = 186) に分割され、死亡した個人の割合がほぼ同じになりました。性別、eGFR、血中脂質は LASSO 手順によって除外されました。図 5A は、特定の合計スコアに対応する長期生存確率を提供するモデルをノモグラムの形式で示しています。患者の合計スコアは、7 つの予測因子のそれぞれのスコアを合計することによって取得されます。トレーニングデータセットに対して実行されたブートストラップリサンプリングによる内部検証では、全死因死亡予測ノモグラムの AUC が 5 年、10 年、15 年でそれぞれ 0.685、0.770、0.758 であることが示されました (追加ファイル 1: 図 S4A)。検証データセットは、5 年、10 年、15 年でそれぞれ 0.760、0.772、0.795 でした (図 5B)。内部および外部のキャリブレーションプロットにより、実測値と予測値の間の良好な一致と相関関係が明らかになりました (追加ファイル 1: 図 S4B)。ノモグラムによって予測されたリスクプロファイルに基づいて、4 つの同種の患者グループが生成され、カプランマイヤー生存曲線が構築されました (図 5C)。ログランク検定により、ノモグラムに基づく死亡リスクスコアに従ってグループ化された患者の生存曲線が有意に異なることが確認されました（p = 7.9 × 10–26）。

2 型糖尿病患者の全生存期間を予測するためのノモグラム。各変数に割り当てられたポイントを合計して合計スコアを取得し、垂直線を引いて対応する生存確率を取得します。 B 外部検証データセットに基づくモデルのパフォーマンス。各年のモデル曲線下面積 (AUC) が表示されます。 C ノモグラムに基づく死亡リスクスコアの四分位に基づく 2 型糖尿病患者のカプラン・マイヤー生存関数

私たちの後ろ向き研究では、sST2、および程度は低いですが NT-proBNP が、CTR から少なくとも 1 つの合併症 (T2DM-C) を伴う T2DM 患者まで増加傾向をたどることを観察しました。一方、Dimension Vista 法を使用して評価した hs-cTnI レベルの増加は、T2DM-C でのみ明らかでした。以前の観察研究では、sST2 と T2DM の関連性が示されていますが、合併症の観点から疾患の重症度に関しては矛盾する結果が報告されています。 Fousterisら。は、健康な対照と比較してT2DM患者のsST2が高いことを示しましたが、左室拡張機能障害の存在に従ってグループ化されたT2DM患者では差は観察されませんでした[29]。これらの結果は、フラミンガム心臓研究子孫コホートの3,450人の参加者における血清sST2のより広範な評価によって確認された[30]。注目すべきことに、sST2は、T2DMのより小規模なコホートに関する以前の報告[20]と健常者[ 31]の個人。さらに、T2DM 患者では、sST2 と肝機能マーカー (AST、ALT、ガンマ GT、ALP など) との間の唯一の正の相関パターンが観察されました。肝線維症や B 型肝炎 [32] で観察されるように、肝疾患では、ストレスを受けた肝細胞が IL-33 を放出します。IL-33 は、アポトーシス促進遺伝子の発現を同時に抑制し、抗アポトーシス遺伝子を活性化することで肝細胞を保護することが実証されています [33]。したがって、T2DM 患者では、高レベルの sST2 がこの経路を弱め、インスリン抵抗性に関連する肝臓損傷の蓄積を促進する可能性があると考えられます。

腎機能に関しては、以前のいくつかの報告と一致して、eGFRの低下に伴うhs-cTnIおよびNT-proBNPのレベルの増加、および糖尿病性腎症における後者のレベルの上昇が観察されました[34、35、36]。腎機能の悪化に伴う NT-proBNP の蓄積は、このバイオマーカーの本質的な制限を引き起こしますが、急性非代償性心不全の治療中の腎機能の低下は、NT-proBNP レベルが低下している限り転帰の改善と関連していることが示されており、これが裏付けられています。急性非代償性心不全で入院した患者における腎機能の急性低下を解釈するための指針としてうっ血性心不全バイオマーカーを組み込む[37]。反対に、sST2 は腎機能や糖尿病性腎症の存在とは関連していませんでした。この特異な特徴は、腎不全患者における sST2 の予後関連性を評価する研究への道を開きました。実際、sST2 は独立した予後マーカーであることが証明されており [38、39]、慢性腎臓病患者における HF 発症の予測因子であることが証明されている [40]。

特定の T2DM 合併症を調査すると、NT-proBNP と hs-cTnI は、年齢、性別、血糖コントロールとは無関係に、神経障害、アテローム性動脈硬化性血管疾患、網膜症と関連していることがわかりました。興味深いことに、hs-cTnIと糖尿病性神経障害との関連は、hs-TnTが坐骨神経の完全性と負の相関があり、神経障害障害スコアと正の相関があることを示す最近の研究によって調査された[41]。 NT-proBNP と hs-cTnI は MACE の病歴のある患者で高く、保存後のサンプルの完全性と既往歴情報の妥当性が確認されました。

われわれは、心臓バイオマーカー sST2、Dimension Vista hs-cTnI、および NT-proBNP が 15 年間の全死因死亡率および MACE の発症と関連しているかどうかを評価するために、T2DM 患者の縦断的評価を実施し、全体のモデルをノモグラムに当てはめて予測しました。 5年、10年、15年生存。注目すべきことに、3 つのバイオマーカーはすべて、最も関連性の高い CV 危険因子を調整した後に、独立して死亡率を予測しました。具体的には、血清 sST2 ≧ 32 ng/mL の患者は、sST2 < 16.5 ng/mL の患者と比較して死亡リスクが 2.8 倍増加しました。 2 つのカットオフ値は、予測の有意性を最大化するために計算されました。特に、最もリスクが高い個人を特定するためのカットオフは、慢性心不全における不良転帰の予測のために特定された 35 ng/mL のカットオフと同様でした [42]。 CVDが確立した患者におけるsST2の予後価値についてはいくつかの報告があるが、我々の知る限り、これはT2DM患者におけるsST2の長期予後価値を評価した最初の研究である。 Tor Vergata アテローム性動脈硬化レジストリのデータは、高い sST2 レベルが、T2DM の耐糖能障害のある被験者を含む、アテローム性動脈硬化症患者 399 人のコホート（追跡期間中央値 75 か月）における全死因死亡および CV 死亡を予測することを示しました。最高の sST2 レベル [20]。 T2DMおよびHD患者を対象とした短期(180日間)の追跡研究では、sST2レベル> 54 ng/mLは、心血管疾患による死亡および再入院のリスクが高いことと関連していることが示された[43]。別の研究では、年齢、性別、T2DMの存在を調整した後、血漿sST2レベルが19 ng/mL以上であれば、CAD患者におけるMACEおよびその他のCVエンドポイントの発症を有意に予測することが示された[19]。

予想通り、我々のデータは、3 つのバイオマーカーすべてを包含するモデルでは hs-cTnI との関連性が失われていたにもかかわらず、NT-proBNP および hs-cTnI も独立して T2DM の全死因死亡率と関連していることを確認しました。 NT-proBNP は、高リスク T2DM 患者の死亡と心血管イベントの両方の予測において、20 の従来の臨床変数および実験室変数のモデルと同様に識別力があることが示されています [44]。 ADVANCE試験の二次解析では、T2DMにおける転帰の確立されたおよび新たな臨床予測因子を広範に調整した後でも、NT-proBNPおよびhs-cTnTが5年間の追跡期間にわたるMACEおよび死亡のリスク増加と強く関連していることが示された。 [45]。最後に、これらのバイオマーカーのそれぞれが疾患の特定の生化学的特徴に関連しているという観察を受けて、各バイオマーカーのレベル（低、中、または高）に起因するポイントを合計することによって、組み合わせた「心臓スコア」を計算しました。注目すべきことに、得られたスコアは、T2DMにおける死亡率の重要な独立した予測因子であった。少なくとも 2 つのバイオマーカーの最高値に相当するスコアが 8 以上の患者では死亡リスクが 3.6 倍増加しましたが、スコアが 5 ～ 7 の患者ではリスクが 1.8 倍増加しました。また、MACE の既往歴のない T2DM 患者の全死因死亡率と MACE によって決定される複合エンドポイントとも独立して関連していました。この併用アプローチは、CVDが確立した患者の予後層別化について広く報告されている[46、47、48]が、T2DM患者の臨床的に不均一なコホートではこれまで利用可能なデータはない。

最後に、2 つの異なる hs-cTnI メソッド、つまり Dimension Vista® アッセイと Architect i-Stat アッセイを比較したところ、良好な一致が明らかになり、平均 hs-cTnI 濃度の偏りは 40 ng/mL 未満で無視できるほどでした。 > テストされたサンプルの 90%。ただし、この研究で使用した 2 つの hs-cTnI 法の間では、免疫測定システムの分析設計、分析性能、および測定されたバイオマーカー濃度、特に 99 パーセンタイルの点に関して、有意な差異が以前に報告されていることに注意する必要があります。値[49]。 Architect と Siemens のイムノアッセイ間の分析特性と臨床性能におけるこれらの違いにより、特定の再校正手順が適用されない限り、測定されたバイオマーカー濃度の良好な調和が妨げられます [50]。これらの理由から、この研究では、さまざまな方法で得られた hs-cTnI 濃度を個別に分析しました。 Architect アッセイは、カテゴリ変数として考慮した場合、T2DM の死亡率と関連しており、最高レベルのグループ内の個人では死亡リスクが 3 倍増加していることが示されました。私たちの研究は、地域におけるアテローム性動脈硬化リスク（ARIC）研究の1,704人のT2DM患者のサブセットにおけるアーキテクトアッセイを用いたhs-cTnIの評価結果を確認し、hs-cTnIがモデルと独立して関連しており、モデルが大幅に改善されたことを示しました。全死因および心血管死亡リスクに対する差別[51]。

現在の研究には対処する必要がある限界があります。第一に、登録時に新規抗糖尿病薬による治療を受けた患者は一人もおらず、追跡調査期間中の漸進的な抗糖尿病薬の導入が転帰に大きな影響を与えた可能性がある。第二に、血糖値と脂質の目標値が時間の経過とともに強制されるため、患者の心血管危険因子の負担に影響を及ぼしました。第三に、血糖コントロールの程度、T2DM合併症に関連する生化学的変数（尿中アルブミン対クレアチニン比など）、およびCTR被験者の死亡転帰に関する中間情報は入手できなかった。しかし、登録されたT2DM患者は、最新の標準治療を厳守し、合併症の発症を定期的にモニタリングする専用施設で常に追跡されており、これは追跡患者の割合が非常に少ないこと（1.2%）で確認されています。）。重要なのは、MACE および CV 投薬の過去の病歴に関する既往歴情報が登録時に入手可能であったことです。サンプルを収集し、追跡期間全体にわたって -80 °C で保存し、専用の血清アリコートを本研究のみに使用しました。 CTR被験者の追跡調査に関しては、近い将来生存と死因に関する情報が収集される予定で、これによりT2DMが心臓バイオマーカーの生存予測能力にどのような影響を与えるかを評価できるようになる。

本研究の結果により、sST2、hs-cTnI、およびNT-proBNPが2型糖尿病患者の死亡率およびMACEの発症と関連していることが確認された。インスリン抵抗性や関連する代謝障害など、病気のさまざまな特徴を追跡できる能力と、生存予測における付加価値は、T2DM 患者の追跡調査における日常的な評価をサポートします。さらに、従来の心臓バイオマーカーの限界の一部を部分的に克服できること、および CE-IVD マーク付きの完全自動アッセイが利用可能であることにより、健康な人および関連疾患の状況における CV リスクのバイオマーカーとしての sST2 の採用が促進されます。 CVリスクが増加します。

現在の研究中に生成されたデータセット、および/または現在の研究中に分析されたデータセットは、合理的な要求に応じて責任著者から入手できます。

2型糖尿病

心臓血管

脳ナトリウム利尿ペプチド

心筋トロポニン

腫瘍形成の可溶性抑制 2

N末端proBNP

コントロール

尿中アルブミンとクレアチニンの比

主要な心血管系有害事象

心不全

経口ブドウ糖負荷試験

推定糸球体濾過率

ネット再分類の改善

最小絶対収縮と選択演算子

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クレリコ A、リポリ A、ザニノット M、マゾッティ S、ムセッティ V、チャッチョ M 他イタリアの大規模な健康ボランティアと急性冠症候群で救急外来に入院した患者を対象に、3つの高感度法で測定した血漿cTnI濃度値の直接比較：多施設共同研究。クリン・チム・アクタ。 2019;496:25–34。

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なし。

この研究は、イタリア保健省 (Ricerca Corrente to IRCCS INRCA) およびイタリアのマルケ工科大学 (FO および ADP への RSA Grant) によって支援されました。

ヤコポ・サバティネッリとアンジェリカ・ジュリアーニも同様にこの作品に貢献しました。

臨床分子科学部、マルケ工科大学、Via Tronto 10/A、60126、アンコーナ、イタリア

ヤコポ・サバティネッリ、アンジェリカ・ジュリアーニ、ジュリア・マタッキオーネ、マリア・リータ・リッポ、アントニオ・ドメニコ・プロコピオ、ファビオラ・オリヴィエリ

検査医学ユニット、大学病院「Ospedali Riuniti」、Via Conca 71、60126、アンコーナ、イタリア

ヤコポ・サバティネッリ、カルラ・カンポルッチ、アルタン・チェカ、マルコ・モレッティ

科学ディレクション、IRCCS INRCA、アンコーナ、イタリア

アンナ・リタ・ボンフィグリ

イタリア、アンコーナ、IRCCS INRCA、臨床検査および精密医療クリニック

デボラ・ラミニ、アントニオ・ドメニコ・プロコピオ、ファビオラ・オリヴィエリ

代謝疾患および糖尿病科、IRCCS INRCA、アンコーナ、イタリア

エレナ・トルタート

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JS、MM、FO がアイデアを考案し、原稿を作成しました。 AG、DR、GM は臨床研究と日常的な臨床検査分析を実施しました。 ARBは患者の追跡調査に関する情報を収集した。 JS と AG はデータを分析し、数値を作成しました。 AC、CC、ET、および MM は、知的内容を考慮して原稿を改訂しました。 AR、FO、ADP がプロジェクトを監督し、資金を提供しました。著者は最終原稿を読んで承認しました。

ヤコポ・サバティネッリまたはマルコ・モレッティへの通信。

この研究は、IRCCS INRCA 病院の治験審査委員会によって承認され (承認番号 34/CdB/03)、ヘルシンキ宣言に含まれる原則に従って実施されました。研究に登録されたすべての患者は、書面によるインフォームドコンセントを提出しました。

適用できない。

すべての著者は、この原稿に関連する競合する利益を宣言していません。著者らは、自分たちの作品に偏りを与える、あるいは偏っているとみなされる可能性のある人間関係や活動は存在しないと宣言します。

シュプリンガーネイチャーは、発行された地図および所属機関における管轄権の主張に関して中立を保ちます。

健常対照被験者（CTR）と 2 型糖尿病患者（T2DM）の間の生の sST2、hs-cTnI、および NT-proBNP 血清レベルの生および対数変換後の比較。データは中央値 (IQR) です。マンホイットニー U 検定の P 値。表S2。 CTR (n=115) および T2DM (n=568) 被験者における、選択された臨床/生化学変数と血清 sST2、hs-cTnI、および NT-proBNP の間の相関行列。表S3。 sST2、NT-proBNP、および hs-cTnI の対数変換濃度を従属変数として、各 T2DM 合併症を因子として使用した MANCOVA モデルの結果。年齢、性別、HbA1c を共変量として使用しました。事後比較のための一変量検定が報告されています。矢印は、合併症/治療に伴う従属変数の大幅な増加を示します。表S4。 T2DM 患者の全死因死亡率を予測するための Cox 回帰モデルの C 統計 (95% 信頼区間)。表S5。 MACEの既往歴のないT2DM患者における複合エンドポイント死亡またはMACEを発症する可能性を予測するロジスティック回帰モデル。モデルの概要、χ²=107、df=12、p<0.001、Nagelkerke の R2=0.284。表S6。 T2DM 患者の生存予測のための、最良のカットオフ (4.4 ng/L および 7.5 ng/L) およびメーカーが定義する心血管リスクカテゴリに従って分類された、Architect hs-cTnI レベルの多重 Cox 回帰分析の概要。粗調整済み(性別、年齢、喫煙状況、高血圧、T2DM期間、BMI、HbA1c、血中脂質、eGFR、およびhs-CRP)、および95%信頼区間のマルチマーカーハザード比(HR)が表示されます。重要な予測因子は太字の図 S1 に示されています。 T2DM 合併症の有無 (No) または T2DM 合併症の有無 (Yes) に従ってグループ化された、T2DM 患者の 95% 信頼区間によるカプランマイヤー生存推定値。図S2。健康対照（CTR）と2型糖尿病患者（T2DM）の間の血清sST2、Dimension Vista hs-cTnI、およびNT-proBNP血清の分布。図S3。 2 型糖尿病 (T2DM) 患者における生の Architect hs-cTnI 血清レベルの分布を示すヒストグラム。 B hs-cTnI 測定用の Siemens Dimension Vista TNIH と Abbott Architect i-STAT アッセイ間の Passing-Bablok 回帰。 95% CI の回帰直線は青色で表示されます。 ID の線は赤色です。 C-D すべてのサンプルの Dimension Vista TNIH と Abbott's Architect i-STAT hs-cTnI アッセイ間の差異を示す Bland-Altman プロット C、および平均 hscTnI 値 <40 ng/L D. 95% CI との一致の下限および上限はそれぞれ赤と緑で表示されます。図S4。内部検証に基づいたモデルのパフォーマンス。各年のモデル曲線下面積 (AUC) が表示されます。実線はAUCの平均を表し、破線はAUCの中央値を表します。プロット内の濃い色の間隔は AUC の 25% と 75% の分位数を示し、明るい色の間隔は AUC の最小値と最大値を示します。 B リスク四分位に従ってグループ化された 2 型糖尿病患者の予測 15 年生存確率に対する観察値を示す内部および外部校正プロット。灰色の斜線は完璧なキャリブレーションを表します

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転載と許可

Sabbatinelli, J.、Giuliani, A.、Bonfigli, AR 他。 2 型糖尿病における可溶性 ST2、高感度心筋トロポニン、および NT-proBNP の予後価値: 15 年間の遡及研究。 Cardiovasc Diabetol 21、180 (2022)。 https://doi.org/10.1186/s12933-022-01616-3

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受信日: 2022 年 8 月 3 日

受理日: 2022 年 9 月 2 日

公開日: 2022 年 9 月 10 日

DOI: https://doi.org/10.1186/s12933-022-01616-3

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