吸入セラルチニブはPAH成人の肺血管抵抗を24週間にわたって低下させる

フランツ RP 他科学シンポジウム。 B13. 最新ニュース: 呼吸器疾患の臨床試験結果。 発表場所: 米国胸部学会国際会議; 2023年5月19日～24日。 ワシントンDC

フランツ RP 他科学シンポジウム。 B13. 最新ニュース: 呼吸器疾患の臨床試験結果。 発表場所: 米国胸部学会国際会議; 2023年5月19日～24日。 ワシントンDC

ワシントン — 米国胸部学会国際会議での発表によると、肺動脈性肺高血圧症の成人において、セラルチニブは24週間にわたって肺血管抵抗を減少させた。

「肺深部送達のために乾燥粉末吸入器によって投与される血小板由来増殖因子、コロニー刺激因子1Rおよびc-KITチロシンキナーゼ阻害剤であるセラルチニブは、第2相TORREY試験で臨床活性と安全性を実証した。」ロバート・P・フランツ医師、メイヨークリニックの心臓専門医兼内科医はプレゼンテーション中にこう語った。

無作為化二重盲検プラセボ対照多施設第 2 相試験 (TORREY) において、Frantz らは肺動脈性肺高血圧症の成人 86 名 (年齢中央値 48.8 歳、女性 90.7%、白人 86%) を分析し、吸入セラルチニブ ( Gossamer Bio) は 24 週間にわたって安全で効果的でした。

研究者らは、ベースライン測定値と比較して、研究期間中の患者の肺血管抵抗（PVR）の変化と6分間歩行距離（6MWD）の変化を評価しようとした。 彼らはまた、探索的エンドポイントとして心エコー検査によるNT-proBNP、RHの構造および機能、さらに右心カテーテル（RHC）分析における肺動脈コンプライアンス（PAC）および心肺血行力学パラメータも調べた。

Frantz氏によると、患者は2週間にわたり1日2回60mgを投与され、この用量は患者の耐性に基づいて1日2回90mgに増量されたという。

ほとんどのベースライン特性はセラルチニブ投与群（n = 44）とプラセボ投与群（n = 42）で類似していましたが、フランツ教授は、セラルチニブ投与群（n = 44）とプラセボ投与群（n = 42）の患者の方が、プラセボ投与群（n = 30; 68.2）よりも多くの患者が WHO 機能クラス II に属していたと指摘しました。 % 対 n = 20; 47.6%)。 特発性 PAH は両群で最も一般的な PAH 分類であり、セラルチニブ群では 20 人の患者、プラセボ群では 22 人の患者に見られました。

コホート全体のうち、ベースライン PVR は 668.7 dyne*s/cm5、6MWD は 407.9 m でした。 さらに、全患者集団の平均 NT-proBNP は 628.3 ng/L であり、フランツ氏はこれが上昇していると述べた。

フランツ教授はまた、この患者群は「十分に治療を受け」ており、57％（n=49）が3つの肺高血圧治療を受けており、44.2％（n=38）が経口投与ではなく親プロスタサイクリン/プロスタサイクリン受容体作動薬を使用していると述べた。

プラセボを投与された患者と比較した場合、研究者らは、セラルチニブを投与された患者の方がベースラインから24週目までのPV​​Rが低いことを発見しました（14.3%; P = 0.031）。 さらに、WHO機能クラスIIIに属するセラルチニブ投与を受けた患者は、ベースラインから24週目までにPVRが20.8%減少した(P=0.0427)。 セラルチニブ投与24週目のPVRの低下は、PAH背景薬、ベースラインのプロスタサイクリン使用、年齢中央値および65歳マーカーよりも若いおよび古い年齢層、人種、地域、PVR層、結合組織病およびREVEALを含むいくつかのサブグループにわたっても認められた。プレゼンテーションによると、リスクスコアは2.0。

REVEAL 2.0リスクスコアに基づいて患者を評価する際、Frantz氏はプレゼンテーション中に、スコアが6以上の患者はスコアが6未満の患者よりもセラルチニブに対して大きな反応を示したと指摘し、「より多くの病気の患者が実際により大きな反応を示したことを示している」と述べた。病気が少なくなればなるほど」と彼は言った。

6MWDに関しては、セラルチニブは24週目に有意な改善を示さなかったが、研究者がWHOの機能クラスに従って患者を分類したところ、セラルチニブ投与を受けた機能クラスIIIに属する患者では6MWDが37.3m増加したことがわかった（P = 0.0476） ）。

「この研究では6分間の歩行の差を考慮して電力を供給していないことを言及することが重要です。また、この研究の6分間の歩行は他のいくつかの試験よりも少し長かったです」とフランツ教授はプレゼンテーション中に述べた。

プラセボと比較して、セラルチニブ投与を受けた患者は、12週目（-309.6 ng/L; P = 0.0116）および試験期間終了時（-408.3 ng/L; P = 0.0012）でNT-proBNPが低かった。

「研究の後半12週間で、プラセボ群の症状は悪化し、NT-proBNPが上昇傾向にあった。これは、セラルチニブが患者の進行を防ぎ、実際に右心不全のバイオマーカーを改善するために何らかの効果を発揮していることを示唆している」とフランツ教授は述べた。

心肺血行動態の変化に関して、セラルチニブは平均肺動脈圧の低下（最小二乗平均差、-4.7 mmHG、P = 0.0094）と肺動脈コンプライアンスの向上（最小二乗平均差、0.22 mL/mmHg、P = 0.041）を示しました。 ）プレゼンテーションによると、プラセボと比較した。

発表によれば、注目すべきことに、セラルチニブのPVRとPACの改善は、この治療法が右心室（RV）後負荷の固定成分と拍動成分を低下させている可能性があることを示している。

最後に、研究者らは、プラセボよりもセラルチニブの方が、治療中に発生した有害事象による薬剤中止が多いことを観察しました（患者6名対患者1名）。 プラセボ患者は肝機能検査の異常により治療を中止したが、セラルチニブ患者はそれぞれ咳、AST/ALTの上昇、喀血、口渇、下腹部痛、トランスアミナーゼの増加などの異なる理由で治療を中止したとフランツ氏はプレゼンテーション中に述べた。

さらに、セラルチニブ投与を受けた患者（43.2％）とプラセボ投与を受けた患者（38.1％）の両方で咳が最も多く発生し、フランツ教授は、これは吸入療法の性質から予想されることであると述べた。

「TORREY研究は、標準治療背景薬で重度の治療を受けている蔓延する研究集団における肺血管抵抗の減少という主要評価項目を達成した」とフランツ氏は述べた。 「事前に指定されたサブグループ分析では、機能クラス III の患者および REVEAL 2.0 スコアが 6 以上の高リスク患者において、より大きな利益が得られました。肺血管抵抗の低下と、肺活量の改善と NT の減少が組み合わさりました。」 「-pro-BNPは、セラルチニブがRV後負荷の軽減に効果的であり、右心への有益な効果があることを示しています。したがって、この研究では概念実証が十分に実証されており、PAHにおける世界的な登録第3相プログラムが計画されています。」

フランツ氏によると、この研究の心エコー検査データは今後の会議で発表される予定だという。