ヒトのMD2欠損症：多面発現性の先天性免疫系の欠陥

2023 年 6 月 7 日

以下は、Li らによる Allergy (& Immunology) 2023 年 3 月号に掲載された「ヒト MD2 欠損症 - 多面発現性の特徴を備えた先天性免疫異常」の要約です。

研究のために、研究者らはヒトのMD2欠損症のメカニズムと表現型の側面を調査しようとしました。 Toll 様受容体 (TLR) は微生物の感知と宿主防御において重要な役割を果たしており、骨髄分化タンパク質 2 (MD2) は TLR4 の重要な共受容体として機能します。 MD2 は、グラム陰性菌の細胞壁成分 LPS への TLR4 の結合を促進し、下流のシグナル伝達の活性化をもたらします。

患者における極早期発症の炎症性腸疾患の遺伝的原因が全エクソーム配列決定によって解明され、LY96 遺伝子のホモ接合性インフレーム欠失 (c.347_349delCAA; p.Thr116del) が明らかになりました。 さらに、MD2 をコードする LY96 の変異の機能的影響が、MD2 ノックアウトまたは患者特異的変異をノックインした遺伝子操作された人工多能性幹細胞由来マクロファージで研究されました。

その結果、MD2欠損マクロファージは、LPSまたは細菌で攻撃された場合、TLR4エンドサイトーシスとともに、核因子カッパBおよびマイトジェン活性化プロテインキナーゼシグナル伝達の活性化が損なわれることが示された。 さらに、サイトカイン発現 (IL-6、TNF、IL-10 など) は、LPS またはグラム陰性菌に応答して減少しましたが、グラム陽性菌では減少しませんでした。

この研究では、ヒトのMD2欠損症は、LPSまたはグラム陰性菌に曝露されるとTLR4シグナル伝達の欠陥を引き起こし、未知の二次危険因子により臨床症状や発現性が多様になると結論づけた。 TLR4 は多くの炎症性疾患の治療標的であるため、この研究の結果は、薬理学的な TLR4 標的化の潜在的な副作用についての洞察を提供する可能性があります。

出典: jacionline.org/article/S0091-6749(22)01372-0/fulltext