JAK阻害剤は重度の硬化症に期待できる

Crystal Phend、寄稿編集者、MedPage Today 2023 年 6 月 1 日

ヤヌスキナーゼ（JAK）阻害剤ルキソリチニブ（Jakafi）は、生活不能となる汎硬化性モルフェア（DPM）の重篤な炎症症状および皮膚症状を緩和することが、最初の臨床シリーズで示された。

一連の基礎科学と体外実験で遺伝的根拠が明らかになり、炎症性サイトカインであるインターロイキン-6（IL-6）が稀な症状の主犯であることが指摘された後、重篤な患者2名が経口薬の投与を受け、良好な結果が得られたと報告された。カリフォルニア大学サンディエゴ校のロリ・ブロデリック医学博士、およびニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディスンの同僚。

ある患者は、11 か月の治療後に DPM によって引き起こされた胸部発疹と口腔潰瘍がほぼ解消し、18 か月までに腕と脚の病変が大幅に消失し、他の薬剤を必要とせずに全体的な臨床症状が改善しました。

より最近になって投薬を開始した他の患者では、肺高血圧症の改善、免疫グロブリンの静注頻度の減少、好中球減少症の解消、炎症マーカーの正常化、貧血の減少、血小板減少症の安定化が見られました。

どちらの治療を受けた患者にも副作用は見られませんでした。

「複数の系統と体表面積が影響を受けていることを考慮すると、DPM患者にはJAK阻害剤の局所療法ではなく経口全身療法が適切であると予想される」とブロデリック氏とチームは書いている。 「私たちは、この免疫調節アプローチが難治性疾患の患者にとって有望である可能性があると提案します。」

また、他の硬化性疾患にも希望を与える可能性があります。

「この研究の結果は、JAK阻害剤が他の炎症性皮膚疾患や、肺、肝臓、骨髄の瘢痕化など組織の瘢痕化に関連する疾患の治療法となる可能性への扉を開きました」と共著者のダン・カストナー氏は述べた。メリーランド州ベセスダにある国立ヒトゲノム研究所炎症性疾患部門の医学博士は、NIHからの声明でこう述べた。

DPM は、若年性局所性強皮症の範囲内で最も重篤な深部モルフェアのサブタイプであり、皮膚、筋膜、筋肉、骨のすべての層に急速に進行する深部線維症を伴います。 全身性炎症が、拘縮、筋骨格萎縮、関節強直症を引き起こす創傷治癒不良の背後にあることは明らかですが、遺伝的原因の推測は証明されていませんでした。

ブロデリック氏のグループは、この疾患に罹患した 3 つの別々の家族の 4 人の患者を研究しました。 彼らは、IL-6受容体のシグナル伝達と転写に不可欠なタンパク質の産生を促進するSTAT4遺伝子の変異体を発見した。 次に、IL-6 は、サイトカイン応答を調節する JAK/STAT シグナル伝達経路の活性化に関与し、免疫応答、細胞の成長と分化、細胞の生存、アポトーシス、発癌に作用します。

「研究者らはこれまで、この疾患は免疫系が皮膚を攻撃することによって引き起こされると考えていた」と、共著者で国立ヒトゲノム研究所炎症性疾患部門の博士前研究員でサウスダコタ大学の医学生サラ・ブラックストーン氏は語る。バーミリオンで、NIHの声明で。 「しかし、これは単純化しすぎであり、皮膚と免疫系の両方が汎硬化性モルフェアの無効化に積極的な役割を果たしていることがわかりました。」

研究者らが罹患患者から培養した細胞を研究したところ、刺激を受けていない皮膚線維芽細胞は、健康なドナーからの線維芽細胞に比べて12倍のIL-6を分泌した。

健康なドナーの線維芽細胞がスクラッチアッセイの期間中 IL-6 に曝露された場合、DPM 患者の線維芽細胞と同様に治癒に関して多くの問題が示されました。つまり、遊走の減少、創傷閉鎖の失敗、トランスフォーミング成長因子ベータの減少です。収縮が誘導され、細胞サイズが増加しました。

「これらのデータを総合すると、機能獲得型STAT4 A635V変異体が、主に線維芽細胞の表現型を駆動するインターロイキン6によって媒介される自己炎症ループを引き起こすことを示唆している」とBroderickらは指摘した。

影響を受けた患者の細胞に試験管内で抗IL-6を与えても、その機能はわずかしか改善されなかったが、このことは臨床での自己炎症の抑制にはこの分子経路の上流の標的化が必要である可能性を示唆している、と研究者らは付け加えた。

患者の一次皮膚線維芽細胞をルキソリチニブで治療すると、IL-6分泌が大幅に低下し、スクラッチテストの閉鎖がほぼ正常化しました。 IFNG、IFNA、TNF、IL6、STAT1などの炎症経路を制御する遺伝子の活性も治療により減少した。

「我々はSTAT4の機能獲得変異がJAK活性に依存していると推測し、最も重度の影響を受けた家系の患者に対する臨床的に利用可能なJAK阻害剤ルキソリチニブの使用を検討した」と研究者らは書いている。 「一貫した治療を受けている患者では、副作用もなく、ほとんどの免疫学的変数が正常化され、全身症状が解消することが観察されました。」

ルキソリチニブとは別に、全身性硬化症における間質性肺疾患に対して現在承認されているトシリズマブ（アクテムラ）などの抗IL-6モノクローナル抗体は、代替療法となる可能性や、患者のJAK阻害剤との併用で有用となる可能性がある。 DPM を使用しました」と Broderick とチームは述べました。

Crystal Phend は MedPage Today の寄稿編集者です。 フォローする

開示

この研究は、米国アレルギー・喘息・免疫学会、ルートヴィヒ癌研究所、カリフォルニア大学サンディエゴ校、ノボ ノルディスク財団からの助成金によって支援されました。 追加の支援は、ドイツ医療機関、NIH、国立一般医学研究所、カリフォルニア再生医学研究所、水頭症協会、および強皮症研究財団から提供されました。

ブロデリック氏は、米国アレルギー・喘息・免疫学会とカリフォルニア大学サンディエゴ小児科からの助成金に加え、別の第II相試験に関連するノバルティスからの資金も明らかにした。

一次情報

ニューイングランド医学ジャーナル

出典参照: Baghdassarian H, et al「Variant STAT4 and response to ruxolitinib in an autoinflammatory Syndrome」N Engl J Med 2023; DOI: 10.1056/NEJMoa2202318。