エプスタイン

BMC 感染症第 22 巻、記事番号: 227 (2022) この記事を引用

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エプスタイン・バーウイルス (EBV) は、世界中の人口の 90% 以上に感染しています。しかし、慢性活動性EBV感染症（CAEBV）は、罹患率と死亡率が高いEBV陽性のTリンパまたはNKリンパ増殖性疾患の1つです。今回我々は、多発性筋炎と冠状動脈拡張（CAD）を連続して呈したCAEBVに罹患した9歳女児の症例を報告する。

女児は１カ月以上倦怠感を訴えていた。筋力検査では異常所見はありませんでした。血液化学検査では、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）、およびクレアチンキナーゼ（CK）の上昇が示されました。磁気共鳴画像法 (MRI) では大腿筋に斑点のある高強度信号が示され、筋電図では筋原性損傷が示唆されました。重要な所見は、EBV 抗体陽性 (EBVEA-IgG、EBVCA-IgG、および EBVNA-IgG)、B、T、および NK 細胞における EBV DNA コピーの増加、および生検筋肉標本における EBV にコードされた低分子 RNA の陽性でした。少女はガンシクロビル、免疫グロブリンの静脈内投与、メチルプレドニゾロンの投与を受け、症状は改善した。入院45日目、心エコー検査でCADが判明した。彼女は追加の抗凝固薬とトシリズマブを受けました。彼女の状態は改善し、造血幹細胞移植の準備をしているクリニックで引き続き経過観察が続けられた。

これは、多発性筋炎とCADを合併したCAEBVの最初の報告例である。この事例により、小児の自己免疫疾患の診断はさらに複雑になっています。非定型多発性筋炎または CAD の小児では、隠れた CAEBV を注意深く調べることが推奨されます。

査読レポート

エプスタイン・バーウイルス (EBV) は遍在する二本鎖 DNA ウイルスであり、世界中の人口の 90% 以上が感染しています [1]。 EBV 感染のほとんどは、EBV 特異的細胞傷害性 T リンパ球の過剰な反応を伴う EBV 感染 B リンパ球の一過性増殖を伴う免疫正常個体に不顕性または急性感染性単核球症を引き起こします [2]。しかし、慢性活動性EBV感染症（CAEBV）は、特に東アジア諸国において罹患率と死亡率が高い重篤な疾患です。 CAEBVでは、EBVに感染したT細胞またはナチュラルキラー（NK）細胞がクローン的に増殖して複数の臓器に浸潤し、多臓器不全、多発性筋炎、冠状動脈瘤、中枢神経系の血管炎、悪性リンパ腫などの致命的な合併症を引き起こします。血球貪食性リンパ組織球症として[3,4,5,6]。

既存の文献には、多発性筋炎と冠状動脈拡張（CAD）の両方として発現するEBV感染の明確な症例についての報告はありません。今回我々は、多発性筋炎とCADを連続して呈したEBV感染症の稀な小児症例について報告した。この症例報告は、小児科医がEBV感染症の小児症例の複雑さにもっと注意を払うことを目的としています。

2020年7月、9歳の女児が1か月以上の倦怠感と2日間の肝機能異常のため当院消化器科に入院した。入院時の身体検査では、目に見える扁桃腺と頸部リンパ節拡張症が明らかになりました。両方の肺にラ音はありません。彼女の心の中には何の雑音もない。神経系に陽性の兆候はない。そして皮膚の発疹もありません。肝臓は肋骨縁の 3 cm 下で触診されました。筋力検査では異常所見はありませんでした。 3歳の時に血小板減少性紫斑病を患い、3ヶ月間ステロイドの内服治療を受けた。

末梢血球数は、WBC 5.7 × 109/L、好中球 70%、リンパ球 23%、Hgb 102 g/L、血小板数 223 × 109/L を示しました。血液化学検査では、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）が224 U/L、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）が417 U/L、乳酸デヒドロゲナーゼ（LDH）が1363 U/L、クレアチンキナーゼ（CK）が16,418 U/L、CKMBが441 U/Lであることが示されました。 U/L、フェリチン123mg/L（図1）。 EBV IgM およびサイトメガロウイルス (CMV) IgM は陰性であり、EBVEA-IgG、EBVCA-IgG、EBVNA-IgG は陽性でした (表 1)。抗核抗体、凝固機能、甲状腺機能、免疫グロブリンは正常範囲内でした。 B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、ヒト免疫不全ウイルスは陰性でした。筋炎特異的抗体の検出は陰性でした。筋電図では筋原性損傷が示唆され、心エコー検査では冠動脈の拡張は示されませんでした。胸部CT検査では左上葉に小さな斑状の影が認められ、肺機能検査は正常でした。磁気共鳴画像法 (MRI) では、内転筋などの大腿筋と大腿四頭筋の両方に、筋肉の炎症を示す斑点状の高強度信号が示されました (図 2A)。骨髄穿刺では白血病性変化や血球貪食は認められませんでした。

患者の臨床経過。患者の体温 (A)、CK (B)、CKMB、AST、ALT、およびフェリチン C は、IVIG および IVMP 治療後に大幅に改善されました。 ALT アラニンアミノトランスフェラーゼ、AST アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、CAD 冠動脈拡張、CK クレアチンキナーゼ、CKMB クレアチンキナーゼ MB、IVIG 静注免疫グロブリン、IVMP 静注メチルプレドニゾロン

画像所見。軸方向（A、右大腿部と左大腿部）および矢状方向（B、右大腿部）の T2 強調磁気共鳴画像法（MRI）では、内転筋などの大腿筋や大腿四頭筋などの筋肉に斑点状の高強度信号が見られ、筋肉の炎症を示していました。造影コンピュータ断層撮影血管造影 (CTA) では、左 C および右 D 冠動脈の拡張が示されました。 LCA左冠動脈、RCA右冠動脈

入院から1週間後、少女は多発性筋炎の疑いでリウマチ免疫科に転科した。彼女が典型的な多発性筋炎の特徴と一致しないことを考慮して、筋生検と全医学的エクソン分析をさらに実行しました。大腿筋生検の組織病理学的所見は、主に CD3+、CD4+、および CD8+ T リンパ球を含む大量の炎症細胞浸潤を示しました（図 3A ～ D）。 in situ ハイブリダイゼーションにより、リンパ球における EBV にコードされた低分子 RNA (EBER) の発現が示されました (図 3E、F)。 B、T、NK 細胞における EBV DNA 検出は陽性でした (表 1)。全身の 18 F-FDG (フルオロ-D-グルコース) PET/MRI では、複数の筋肉の斑状の異常信号と FDG 代謝の増加が示唆されました。この少女は末梢B細胞、T細胞、NK細胞のEBVゲノム上昇、筋肉生検標本でEBER陽性、肝機能異常を示していたが、臨床症状は2カ月未満しか持続せず、慢性活動性疾患の診断基準を満たさなかった。 EBV感染症（CAEBV）。したがって、彼女はEBV関連多発性筋炎と診断され、ガンシクロビル、免疫グロブリン静注（月1回）、メチルプレドニゾロン（1 mg/kg/日）、およびその他の支持療法で治療されました。入院から 20 日後、彼女の体温は正常になり、CK、CKMB、ALT は大幅に低下し、状態は改善しました (図 1)。しかし、入院 45 日目に心エコー検査を繰り返したところ、冠動脈拡張 (CAD) が判明しました。左および右の冠状動脈の平均管腔直径は、それぞれ6.5 mmおよび5.8 mmであった。 CAD は、心臓の外側に血管病変がないことを造影コンピュータ断層撮影血管造影法 (CTA) によってさらに確認されました (図 2B、C)。少女は経口アスピリンとクロピドグレルで治療を受けた。連続的な心エコー検査のモニタリング中に、左右の冠動脈が徐々に拡張していることがわかりました（1 週間以内に約 2 mm 増加）。彼女は血管炎の疑いがあり、トシリズマブを点滴投与されました（8 mg/kg/月）。彼女の CAD は悪化せず、抗凝固療法とトシリズマブによる治療を継続し、同時に経口ステロイドの投与量を徐々に減らしました。約２か月の入院後、症状は改善し、容体は安定した。このため彼女は退院し、造血幹細胞移植の準備をしているクリニックで経過観察が続けられた。

大腿筋生検標本の病理組織学的所見。炎症性浸潤は主に CD3+ (A、茶色のシグナル)、CD4+ (B、茶色のシグナル)、CD8+ (C、茶色のシグナル) T リンパ球で構成され、CD20+ (D、茶色のシグナル) 細胞も観察されました。主に浸潤したリンパ球は T 細胞でした。 in situ ハイブリダイゼーションによりリンパ球で EBV コード化 small RNA (EBER) 陽性が観察されました (E、F、茶色のシグナル)

EBV 感染症、特に CAEBV の臨床的多様化により、自己免疫疾患の診断はさらに困難になると考えられます。今回我々は、多発性筋炎とCADを連続して呈したEBV感染症の小児症例について報告した。彼女はステロイド、定期的な免疫グロブリン輸血、および生物学的製剤で治療されました。

患者は末梢B細胞、T細胞、NK細胞でEBV DNAコピーが高く、筋肉標本でEBER陽性、肝機能異常を示した。入院時の彼女の臨床症状は 2 か月未満しか持続しませんでしたが、連続する多発性筋炎と CAD により CAEBV の存在が示唆されました。 CAEBV における骨格筋の関与は比較的まれであり、多発性筋炎や全身性筋炎もまれです [7]。一般に、ダブルネガティブ (DN、CD4-、および CD8-) T 細胞は、正常なヒトの筋肉には存在しません。しかし、EBV + DN T 細胞は CAEBV の経過中に筋肉組織に浸潤し、筋炎を引き起こしました [3]。一部の患者は、ステロイド非反応性の慢性進行性全身性筋炎、主に筋肉内浸潤 CD3+、EBER+、DN T 細胞を示しました [7]。このパターンは、多発性筋炎における CD8 + (単一陽性) T 細胞優勢および皮膚筋炎における CD4 + T 細胞優勢とは大きく異なります [7]。小林ら。は、上腕筋標本に EBER+、CD8 + T 細胞浸潤を伴う CAEBV の症例を報告しました。患者はプレドニゾンと免疫抑制剤で治療され、CK レベルと末梢単核細胞の EBV-DNA コピーが急速に減少しました [8]。 CAEBV と筋炎の組み合わせに関する報告はほとんどありません。私たちの症例では、EBER陽性の筋肉標本に主にCD3+、CD4+、およびCD8+ Tリンパ球浸潤が見られ、CAEBVがさらに確認されました。彼女のCKの上昇と症状は、ステロイドと抗ウイルス治療によって大幅に改善されました。残念なことに、多発性筋炎が改善するにつれて、彼女は冠動脈拡張を発症しました。

CAEBV の小児症例の約 10% には、心膜炎、心筋炎、僧帽弁逆流などの心血管合併症が見られました [9]。心血管病変は、肺動脈性肺高血圧症および全身性血管炎も示した[10]。藤本ら。は、リウマチ性血管炎をシミュレートして、メトトレキサートを処方された関節リウマチ患者における潰瘍性血管炎の2例を報告した[11]。彼らの皮膚生検の EBER により、リウマチ性血管炎ではなく EBV 関連血管炎の診断が確認されました [11]。さらに、EBV IgM 陽性血清中の抗好中球細胞質自己抗体 (ANCA) の高い陽性率は、EBV 感染が ANCA 関連血管炎の再発の引き金となる可能性を示唆しました [12]。さらに、関節リウマチの既往歴があり、EBV 関連血管炎を患っている 75 歳の女性の脳生検では、実質および髄膜における EBER による血管周囲リンパ球浸潤が示されました [6]。これはさらに、EBV が体内のほぼすべての血管に侵入できることを示しました。

特に、CAEBVは、冠状動脈に加えて、頸動脈および鎖骨下動脈、腹部大動脈およびその主要枝などの他の大きな血管の内腔の動脈瘤拡張を引き起こす可能性がある[13]。血管血管内で検出された EBER 陽性リンパ球を考慮すると、これらの動脈病変は明らかに川崎病とは異なります [13]。心筋EBV感染は、心不全を伴う急性心筋炎、壊死性冠状血管炎、多発性左心室動脈瘤も誘発する可能性があります。心筋ウイルス量の上昇、心筋細胞におけるEBVタンパク質陽性、および冠状動脈壁内血管の炎症により、EBVの因果的役割が確認された[14]。 CAEBV の心血管病変は、EBV に感染した T または NK リンパ球の浸潤と血管壁の損傷、および EBV 誘発性の高レベルの炎症性サイトカインと強く関連している可能性があります [5]。私たちの症例は、臨床症状が改善したときに CAD を発症しました。さらに、CAD を確認してから 10 日後、血漿 EBV DNA コピーは 9.55 × 102 から 1.22 × 103 にわずかに増加しました。この現象は、EBV に感染したリンパ球の血管壁への直接浸潤、または EBV によって誘発される免疫機能不全を示している可能性があります。損傷した冠動脈の組織学的検査は行っていないため、根本的なメカニズムをさらに調査する必要があります。一方、私たちの患者は微熱と首のリンパ節の腫れのみを示し、川崎病の診断には当てはまりませんでした。したがって、CAD は川崎病ではなく、EBV 感染によって引き起こされる血管炎によって引き起こされる可能性があると推測するのが合理的です。

CAEBV 患者はさまざまな症状や臨床経過を呈する可能性があります。我々はここで、多発性筋炎とCADを連続して呈するCAEBVの最初の症例を報告した。この症例はさらに、CAEBV が小児の自己免疫疾患の診断をより複雑にする可能性があることを示唆しています。非定型多発性筋炎または冠動脈拡張症のある小児では、隠れた CAEBV を注意深く調べることが推奨されるべきです。

この記事の結論を裏付ける生データは、不当な留保なしに著者によって提供されます。

慢性活動性エプスタイン・バーウイルス感染症

冠動脈拡張

差別化のクラスター

EBV にコードされた small RNA

エプスタイン・バーウイルス

ナチュラルキラー

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私たちは治療提案をしてくれた YM Tang に感謝しました。

この研究は、中国国立自然科学財団 (81871220) および浙江省の基礎的公益研究計画 (LGC20H040001) からの資金によって支援されました。資金提供団体は、研究の計画、データの収集、分析、解釈、および原稿の執筆には何の役割もありませんでした。

浙江大学医学部小児病院リウマチ免疫学・アレルギー科、国立小児健康臨床研究センター、310003、杭州、中華人民共和国

Liping Teng、Chencong Shen、Jianqiang Wu、Meiping Lu、Xuefeng Xu

浙江大学医学部病理学部、国立小児健康臨床研究センター、310003、杭州、中華人民共和国

グ・ウェイジョン

浙江大学医学部呼吸器科、国立小児健康臨床研究センター、310003、杭州、中華人民共和国

ルー・メイピン＆シュー・シュエフェン

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LPT と XFX は研究の概念化と設計を行い、最初の原稿を起草し、提出された最終原稿を承認しました。 CCS、WZG、および JQW は初期分析を実行し、原稿をレビューおよび修正し、提出された最終原稿を承認しました。 MPL はデータ収集手段を設計し、データ収集を調整および監督し、原稿を批判的にレビューしました。すべての著者は、提出された最終原稿を承認し、作業のあらゆる側面について責任を負うことに同意します。著者全員が最終原稿を読んで承認しました。

Meiping Lu または Xuefeng Xu への対応。

この研究は、浙江大学医学部小児病院の倫理審査委員会によって承認されました（2020-IRB-073）。

この症例報告および付随する画像の掲載については、患者の親から書面によるインフォームドコンセントを得た。書面による同意のコピーは、このジャーナルの編集者が確認するために利用できます。

著者らは、競合する利益を持たないことを宣言します。

シュプリンガーネイチャーは、発行された地図および所属機関における管轄権の主張に関して中立を保ちます。

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転載と許可

Teng、L.、Shen、C.、Gu、W. 他。エプスタイン・バーウイルス感染は多発性筋炎および冠動脈拡張を伴う。 BMC Infect Dis 22、227 (2022)。 https://doi.org/10.1186/s12879-022-07221-9

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受信日: 2021 年 5 月 11 日

受理日: 2022 年 3 月 1 日

公開日: 2022 年 3 月 7 日

DOI: https://doi.org/10.1186/s12879-022-07221-9

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