インターロイキン（IL）の上昇

BMC 感染症第 23 巻、記事番号: 311 (2023) この記事を引用

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メトリクスの詳細

2019年コロナウイルス感染症（Covid-19）の世界的な蔓延に伴い、病気の重症度に関連する要因を特定することは医師や医学研究者の関心の1つです。私たちは、インターロイキン 6 の血清レベルが重篤な転帰に関連しているという仮説を立てました。

この縦断的前向きコホート研究では、トヒド病院（イラン・サナンダジュ）に入院した確認済みの新型コロナウイルス感染症患者208人を登録した。患者は、入院初日のIL-6値に基づいて、上昇（n = 107）または上昇なし/正常（n = 101）の2つのグループに分類され、最終転帰（死亡または退院）が発生するまで追跡調査されました。病院）。データは、単変量法、カイ二乗法および独立した 2 サンプル T 検定を使用して分析されました。独立変数と興味深い結果の間の関係は、多重線形およびペナルティ付きロジスティック回帰モデリングによって調査されました。

合計208人の患者（51％が女性、平均年齢53.6±16.3歳）（IL-6上昇患者107人、非上昇患者101人を含む）を追跡調査した。人口統計学的および臨床的特徴において、2 つのグループ間に有意差は観察されませんでした。有意ではありませんが、ロジスティック回帰の結果は、IL-6 が上昇した患者の死亡確率が 3.91 倍高いことを示しました。重回帰モデリングによると、IL-6 の上昇により入院期間が大幅に延長されました (P = 0.02)。 ICU 入室の頻度 (P = 0.04) と ICU 滞在の平均 (P = 0.8) も、IL-6 上昇群の方が高くなっています。

この研究により、IL-6の上昇が新型コロナウイルス感染症患者の入院期間の延長に大きく関係していることが明らかになった。有意ではないが、入院時にIL-6が増加していた患者の死亡率は、IL-6の血清レベルが正常または低い患者よりも高かった。

査読レポート

中国は、2019年12月31日に武漢市で成人に肺炎を引き起こす新型コロナウイルス（n-CoV）の発生について世界保健機関（WHO）に報告していた[1]。蔓延を封じ込めようとする国際的な取り組みは断片的であったにもかかわらず、SARS-CoV2 は正式に確認されて以来、213 か国以上に蔓延しました [2]。近年の困難な健康問題としての Covid-19 パンデミックの粗死亡率は約 2.3% です。この感染症は、予測不可能な異種の疾患経過をたどります。確認された症例のほとんどは風邪のような症状から軽度の肺炎までの軽症ですが、14%近くの患者は重篤な肺炎や息切れなどの重篤な症状を経験します。症例（重症患者）の約 5% では、呼吸不全、敗血症性ショック、または多臓器不全の発症につながる可能性があり、潜在的に生命を脅かす可能性があることに注意する必要があります [3]。

臨床検査と病理学的検査によると、細胞変性疾患としての SARS-CoV-2 が肺に最初の損傷を引き起こした可能性があります [4]。ウイルスの増殖と増幅に伴い、通常はウイルスを排除して患者を治癒させるために宿主の免疫応答が活性化されますが、一部の症例ではまだ不明な多臓器不全症候群（MODS）のようなより重篤な疾患が発症することがありました[5]。サイトカインストームは、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の重症例の発症に重要な役割を果たしているようだ。既存の証拠に基づくと、サイトカインは新型コロナウイルス感染症 (COVID-19) の病態生理学において中心的な役割を果たしています。それらの中には有益なものもあれば、特にサイトカインストームの状況ではインターロイキン-6 のように有害であるように見えるものもあります [6]。実際、さまざまな感染性または非感染性疾患がサイトカインストームや多臓器損傷を引き起こす可能性があります[7]。 IL-6 の過剰産生と IL-6 シグナル伝達経路の調節不全は炎症を引き起こし、ヒトのサイトカインネットワークにおいて重要な役割を果たす可能性があります [8]。

Luoらによって実施された研究では、新型コロナウイルス感染症患者におけるトシリズマブ（IL-6に対する抗体）の有効性が評価されている。彼らは、特に新型コロナウイルス感染症に続発してケモカインストームを発症するリスクのある患者におけるこの薬剤の使用が心強いことを実証した[9]。 IL-6 シグナル伝達は、Jak/STAT-3 および Ras/Erk/C/EBP 経路を誘導することにより、T リンパ球の分化と活性化の制御において極めて重要な役割を果たします。特に、IL-6 はアポトーシスに対する T 細胞の抵抗性を調節し、T ヘルパー細胞の活性化を誘導し、制御性 T 細胞と Th17 細胞の間のバランスを制御します [10]。

IL-6 遮断が COVID 誘発 CRS (サイトカイン放出症候群) に対する有望な戦略であると宣言した研究がいくつかあり、その中で IL-6 レベルの上昇が一貫して報告されており、IL-6 は疾患の重症度を予測するバイオマーカーとして機能する可能性があります [11 ]。別の大規模な後ろ向きコホート研究では、IL-6レベルが新型コロナウイルス感染症患者の死亡率と相関していることが判明した[12]。しかし、以前のいくつかの研究ではIL-6レベルと新型コロナウイルス感染症との関連性が示されているが、この2つの間の関連性の証拠を示さなかった研究もある[13]。 Yong Xiongらの研究によると、新型コロナウイルス感染症患者の気管支肺胞洗浄液（BALF）では健常者に比べてIL-6受容体の発現レベルが相対的に低く、末梢血では有意な差は見られなかった。単核細胞 (PBMC) は、BALF および PBMC の細胞の IL-6/IL6R 軸が COVID-19 の病態生理学に関与していない可能性を示唆しています [13]。さらに、これまでに実施された研究のほとんどは、年齢などの交絡因子の潜在的な影響の制御に注意を払わずに遡及的に設計されている[11、14、15]。この縦断的研究では、Il-6 と新型コロナウイルス感染症 (COVID-19) の重症度の関連性を調査することを目的としました。

この縦断的コホート研究では、当初、9月11日から9月11日までの間にイランのクルディスタン州の中心部サナンダジュにあるトヒド病院に入院した、検査（PCR）検査で新型コロナウイルス感染症19が確認されたクルド人で新型コロナウイルス感染症（COVID-19）が確認された患者210人を対象とした。 2021年12月28日。この研究の実施時期は、クルディスタン州における感染力の高いSARS-CoV-2ウイルス株であるデルタ株の蔓延と一致した。新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の確定診断に加え、年齢が15歳以上で妊娠していないことが研究対象者の対象基準となった。 15歳未満の患者、IL-6レベルまたはその他の研究変数に関するデータが欠落している患者、データ収集中に妊娠検査で陽性反応が出た患者は研究から除外された。 2人の患者は追跡調査中に州外の別の治療センターに紹介されたため研究から除外され、データが分析に入力された208人の症例が残った。

人口統計学的特徴、SARS-CoV-2 核酸検出の結果、併存疾患および薬物使用の病歴、検査所見、コンピューター断層撮影 (CT) 所見、入院期間、酸素補給、入院時の疾患の重症度などの詳細な患者情報が含まれていました。病院情報管理システムに保存されている患者記録から収集され、カスタマイズされた Excel フォームに入力されます。患者は入院中追跡調査され、死亡したりICUやサナンダジュ市内の別の病院に搬送された患者は検査され経過観察が行われた。入院初日に各患者の血清サンプルが採取され、IL-6 を評価するために中央病理生物学研究室に送られます。中央実験室では、COBAS e 411 分析装置で電気化学発光法を使用して IL-6 値を測定しました。 IL-6 値に基づいて、患者は 2 つのグループに分けられました。 IL-6がカットオフより高いか上昇しているもの（曝露群）、およびIL-6がカットオフより低いか上昇していないもの（非曝露群）。両グループの患者は、最終結果（死亡または寛解および退院）が発生するまで追跡調査された。

最終/主要アウトカム（死亡または回復と退院）に加えて、新型コロナウイルス感染症による入院期間も患者を測定するもう一つの主要アウトカムである。集中治療室 (ICU) への入院と ICU 滞在期間は、2 つのグループ間で評価および比較された二次的な興味深い結果でした。

研究プロトコールは、クルディスタン医科大学の研究倫理委員会によって審査され、承認されました（倫理コード：IR.MUK.REC.1400.067）。データ収集の前に、研究目的と研究プロトコルが各参加者に説明され、書面によるインフォームドコンセントが得られました。

統計分析は、Stata Statistical Software バージョン 16 (Stata Corp. 2019. Stata Statistical Software: Release 16. College Station, TX: StataCorp LLC) で実行されました。データは、平均、標準偏差 (SD)、頻度、パーセントなどの記述統計を使用して要約されました。量的データの正規性仮定はコルモゴロフ・スミルノフによってチェックされました。正規分布変数は平均 ± SD として表され、独立したサンプルの t 検定によって分析されました。多重線形およびペナルティ付きロジスティック回帰を使用して、独立変数と、それぞれ covid-19 による入院および死亡を含む 2 つの興味深い結果との間の関係を評価しました。

入院時の合計208人の新型コロナウイルス感染症患者（IL-6増加群の患者101人、対照群またはIL-6非増加群の患者107人）を調査した。研究参加者の人口統計学的特徴と臨床的特徴を表 1 に詳しく示します。

表 1 に示すように、人口統計学的および臨床的特徴に関して 2 つのグループ間に有意差は観察されませんでした。表 2 は、研究グループにおける研究の主な結果としての入院日数と ICU 入室および死亡の頻度の平均を示しています。

表 2 に示すように、IL-6 が増加した患者の平均在院期間は、IL-6 が増加していない患者よりも有意に 3.3 日長かった。 IL-6が増加した患者のICU入室と死亡の頻度（7.9％）も、IL-6が増加していないグループ（0.04）より高かった。有意ではありませんが、IL-6増加群のICU滞在平均値は、IL-6非増加群より約1.4日高かった(p=0.82)。表 3 には、死亡と研究対象変数との潜在的な関連性を評価するための単変量解析と多変量解析がまとめられています。

covid-19による死亡とIL-6の増加などの独立変数との関係を評価するための多重罰則付きロジスティック回帰モデリングの結果は、年齢のみが死亡の重要な因子であることを示しました（OR = 1.07、P = 0.03）。有意ではありませんが、IL-6増加患者の死亡確率は、IL-6増加していないグループより3.91倍高かった。もう1つの重要な要因は糖尿病であり、2型糖尿病患者はそうでない患者と比較して死亡リスクが高かった（OR = 4.17、P = 0.07）。

もう 1 つの主な興味深い結果は入院でした。重回帰モデリングの結果 (表 4) は、体温の上昇 (P = 0.02) および IL-6 の増加 (P = 0.01) が入院期間の長さと有意に関連していることを示しました。有意ではありませんが、年齢の増加も入院期間の延長に関連するもう1つの要因です。

この研究は、covid-19患者のil-6の値に基づいて疾患の重症度を評価するために実施されました。この分析により、IL-6の上昇は予後不良と関連しており、入院開始時にIL-6が上昇していた患者では入院期間と死亡率が高くなることが実証された。これまでの研究結果によると、IL-6は強力な炎症誘発性サイトカインとしてc反応性タンパク質（CRP）を刺激することができ、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）におけるサイトカインストームの引き金として導入されている[16、17、18、19、 20]。この研究では、入院時の血清IL-6レベルと新型コロナウイルス感染症患者の重症度の関係を評価した。私たちの結果は、IL-6の上昇が入院期間の延長と死亡率の上昇に関連していることを示しており、これは以前の研究の結果と一致しています。 Keddie らは、IL-6、CRP、およびインターロイキン 10 (IL-10) が病気の重症度と強い相関があることを示しました [21]。 Zulvikar Syambani Ulhaq et al. また、IL-6 はその多面発現効果により非常に重要であり、循環 IL-6 血清レベルは Covid-19 の感染の重症度と密接に関連している可能性があることも示しました [22]。 IL-6の増加と呼吸機能障害との関連性は以前に取り上げられており、SARS-CoV-2感染に起因するサイトカイン媒介性肺損傷の共通のメカニズムの可能性を示唆している[23]。さらに、高病原性 SARS-CoV-2 は、ウイルスの急速な複製と下部呼吸器系を侵す傾向に関連している可能性があり、その結果、IL-6 誘発性の重度の呼吸窮迫の反応が亢進します。したがって、これらの証拠は、入院直後の初期評価とIL-6の連続測定が、新型コロナウイルス感染症患者の臨床症状の悪化と疾患の進行を評価する上で重要な役割を果たしている可能性があることを示唆している。 IL-6 と Covid-19 の関連に加えて、IL-6 レベルの上昇は、B 型肝炎ウイルス (HBV) などの他のウイルス感染症の重症度の優れたバイオマーカーであることが証明されていることに留意する必要があります [24] ]。

一般に、炎症は covid-19 の重症度と密接に関連しています。ジンゴンら。遡及研究では、腫瘍壊死因子α (TNFα)、IL-6、インターロイキン-2 受容体 (IL2R)、インターロイキン-8 (IL-8)、インターロイキン-10 (IL-10) などのいくつかの炎症関連パラメーターが示されています。）、CRP、鉄タンパク質、プロカルシトニン、白血球数（WBC）、リンパ球数（LC）、好中球数（NC）および好酸球数（EC）は、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の重症度と相関している[25]。

IL-6レベルの上昇と疾患の重症度との関連に加えて、データモデリングの結果に関連するもう1つの要因は年齢であり、死亡頻度と入院期間は年齢とともに増加しました。この発見は、Jing Gong [25]、Huang [26]、Zhou [27]、Wang [28]、および Chen [29] の研究と一致しています。 Mohamed El-Shabrawyらによって行われた研究では、C反応性タンパク質/アルブミン比がインターロイキン6とともに疾患重症度のもう1つのバイオマーカーであることが示されました[30]が、本研究ではこのバイオマーカーを調べていません。

この研究では、疾患の重症度と、糖尿病、高血圧、BMI、年齢、性別などの人口動態および臨床変数との関連性を調査しました。あるレビュー研究によると、高齢、男性、既存の高血圧、糖尿病、肥満、COPD、腫瘍、免疫不全、妊娠、血栓塞栓症、凝固障害、白血球増加症、リンパ球減少症、好酸球減少症、血清Dダイマーレベルの上昇、LDH、ASTおよびALT、BUNおよびクレアチン、cTnI、CRP、PCT、IL-6、IL-1β、KL-6、フェリチン、より高いCT肺炎スコア、罹患した肺葉の数の多さ、および喫煙は、重篤な臨床経過および転帰の主要な危険因子であるCOVID-19 患者の場合 [31]。実際、すべての潜在的な関連因子を評価するには、より大きなサンプルサイズと多施設設計によるさらなる研究が必要です。

私たちの研究にはいくつかの限界があります。まず、研究が単一センターで行われたため、2 つの研究グループの数が少なかった。第二に、臨床データと、C反応性タンパク質（CRP）、赤血球沈降速度（ESR）、血漿粘度（PV）などのいくつかの炎症反応マーカーが限られていました。症状の発症日など、望ましい事象（死亡）までの時間に基づいてコックス回帰モデルを実行するのに十分なデータが不足していることも、この研究の限界です。文献レビューに基づくと、新型コロナウイルス感染症の重症度におけるIL-6の役割を調査したこれまでの研究のほとんどは遡及的に行われており、本研究の長期的かつ単純なデザインは最も優れたものであると考えられている。大切な力。これまでにイランの新型コロナウイルス感染症患者を対象としたいくつかの研究が行われてきたが[32、33]、今回の研究はイランのクルド人集団を対象とした初めての報告である。

結論として、我々のデータに基づくと、IL-6の血清レベルは転帰リスクを予測するための独立した因子としてCovid-19の重症度と有意に関連している。この研究により、IL-6の増加が新型コロナウイルス感染症患者の入院期間の延長に大きく関係していることが明らかになった。有意ではないが、入院時にIL-6が増加していた患者の死亡率は、IL-6の血清レベルが正常または低い患者よりも高かった。

現在の研究中に使用および/または分析されたデータセットは、合理的な要求に応じて責任著者から入手できます。

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この研究のプロトコールは、イランのクルディスタン医科大学の倫理委員会によって評価され、承認されました。著者らは、患者とその親族の協力に感謝したいと思います。

このプロジェクトの費用はすべて、政府や非政府の助成金を利用せずに研究者らによって賄われました。

イラン・サナンダジュのクルディスタン医科大学健康開発研究所肝臓・消化器研究センター

バフラム・ニックー & カレド・ラフマニ

クルディスタン医科大学、サナンダジュ、イラン

マーティン・モハマディ、アーリアン・ボルハニ、キア・ラメザーニ、アリアン・チャラジュー、シャホ・バドリ、ファルジン・ロスタミ、マシャラ・エテマディ

イラン・サナンダジュのクルディスタン医科大学健康開発研究所肺疾患・アレルギー研究センター

サバ・ハサニ & ナセ・シガリ

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BN と KhR が研究を設計しました。 MM、NS、SH、AB、ACh、ShB、FR、ME、および ChR がデータ収集に関与しました。 NS と SH は臨床実践に携わりました。 IL-6 の臨床検査は BN によって実施されました。すべてのデータは KhR によって分析されました。 BN と KhR は原稿の初稿を書きました。著者全員が原稿を編集および改訂しました。著者全員が最終原稿を読んで承認しました。

カレド・ラフマニ氏への通信。

この研究はヘルシンキ宣言に従って実施されました。データ収集の前に、研究目的と研究プロトコルが各参加者に説明され、書面によるインフォームドコンセントが得られました。この研究の提案は、クルディスタン医科大学の倫理委員会によって評価され、承認されました（倫理コード：IR.MUK.REC.1400.67）。

著者は、この記事の調査、執筆、出版に関して利益相反の可能性がないと宣言しました。

シュプリンガーネイチャーは、発行された地図および所属機関における管轄権の主張に関して中立を保ちます。

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転載と許可

Nikkhoo, B.、Mohammadi, M.、Hasani, S. 他新型コロナウイルス感染症患者の重症度の予測因子としてのインターロイキン（IL）-6の上昇：前向きコホート研究。 BMC Infect Dis 23、311 (2023)。 https://doi.org/10.1186/s12879-023-08294-w

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受信日: 2023 年 1 月 9 日

受理日: 2023 年 4 月 29 日

公開日: 2023 年 5 月 9 日

DOI: https://doi.org/10.1186/s12879-023-08294-w

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