高品質の分析パフォーマンスの比較

著者：Kang Xiong-Hang 博士、および Amy K. Saenger 博士、DABCC、FAAC //日付：2022 年 11 月 1 日 //ソース：臨床検査ニュース

心筋トロポニン (cTn) は、心筋梗塞の普遍的定義 (UDMI) における重要なバイオマーカーであり、心筋梗塞 (MI) および心筋損傷の診断に不可欠です (1)。 高感度 cTn (hs-cTn) アッセイの利用により、救急部門 (ED) における MI、特に非 ST 上昇 MI (NSTEMI) の迅速なトリアージと早期診断または除外が可能になります。 いくつかの hs-cTnI および hs-cTnT アッセイが食品医薬品局 (FDA) の承認を取得し、新規アルゴリズムや早期除外戦略に採用および組み込まれることが増えています。

この記事では、現在 FDA に承認されている hs-cTn アッセイの一部の分析および臨床性能の概要を示し、hs-cTn とリスク スコアの統合について説明し、hs-cTn アッセイの将来についての展望を提供します。

急性心筋損傷は、動的変化と併せて、99 パーセンタイルを超える少なくとも 1 つのトロポニン濃度を必要とし、複数の病理学的原因によって発生する可能性があります。 臨床所見または画像所見に基づいて心筋虚血が同時に存在する場合、急性心筋梗塞と診断されます。

慢性心筋損傷は、急性には変化しない連続的な hs-cTn 濃度の増加を特徴とし、多くの場合、複数の代謝危険因子への長期にわたる心臓曝露によって引き起こされます。 hs-cTn の慢性的な上昇は、心血管疾患、心不全、および全体的な死亡率の増加とともに、長期予後不良のシグナルとなります。 大規模な観察研究では、ブランク限界 (LoB) から 99 パーセンタイル上限基準値 (URL) までの低い値であっても、長期予後と hs-cTn 濃度との関連が実証されています。

高感度心臓トロポニンアッセイは、心臓バイオマーカーの臨床応用に関する国際臨床化学・検査医学連盟 (IFCC) 委員会 (C-CB) および米国臨床化学協会 (AACC) アカデミーによって確立された分析基準を満たさなければなりません。この研究では、URL の 99 パーセンタイルの不正確さと、正常な健康コホート内の検出限界 (LoD) を超えて男性の 50% 以上と女性の 50% 以上で hs-cTn を測定する能力に焦点を当てています。 参照集団を定義するための推奨事項と、統計的有意性を得るために必要な個体数は、最近 IFCC C-CB によって更新されました (2)。

リスクスコアを利用して、AMI の可能性について評価された患者のうち、主要心血管イベント (MACE) のリスクが低く、早期退院の候補となる可能性がある患者の 20 ～ 50% を特定することができます。 一般的に使用されるリスク スコアには、心筋梗塞における血栓溶解療法 (TIMI) が含まれます。 胸痛スコアの救急部門評価 (EDACS); 現代のトロポニンを唯一のバイオマーカーとして使用して胸痛症状のある患者を評価するための迅速診断プロトコル (ADAPT)。 病歴、心電図、年齢、危険因子、トロポニン (HEART) スコア。 修正された HEART スコアは、高感度心筋トロポニン I アッセイ (hs-cTnI) を使用した 0/1 時間アルゴリズムを使用して、非常に低リスクの胸痛患者のコホートを特定することが提案されています。 元の EDACS スコアよりも少ない変数を使用する、簡略化された EDACS (sEDACS) スコアについても説明されています (図 1)。

IFCC C-CB は、世界的に利用されているさまざまなメーカーの hs-cTnI および hs-cTnT アッセイの分析特性に関する最新情報を維持しています (3)。 hs-cTn アッセイにおける溶血およびビオチン干渉に関連する分析特異性の問題の詳細は、IFCC C-CB の Web サイトでも公開されています。 米国で入手可能な市販の hs-cTn アッセイには、Abbott、Beckman Coulter、Roche、および Siemens のものが含まれます。 特に、これらの同じアッセイは、定量限界 (LoQ) を下回る結果が FDA の制限により検査室に知られないという点で、世界中で使用されているアッセイとは異なります。

Abbott hs-cTnI アッセイは、ARCHITECT i1000SR、ARCHITECT i2000、および Alinity i 機器で承認されています。 UTROPIA（急性冠状動脈症候群におけるアボット高感度トロポニン I アッセイの使用）研究は、16 ng/L の性特異的な 99 パーセンタイルを使用して、Architect アナライザーでの hs-cTnI アッセイの診断性能を評価する米国ベースの臨床試験です。女性と男性ではそれぞれ 34 ng/L、および 34 ng/L (4)。

ECGが正常で、0時間および3時間での連続hs-cTnI濃度が99パーセンタイル以下である患者の場合、急性MIを除外するための感度は100%でした。 MI ルールインの場合、臨床特異性は受診時 86.9%、連続検査では 85.7%、δ hs-cTnI > 5 ng/L を使用した場合は 89.3% でした。 転帰を評価する際、hs-cTnI が基準範囲内の測定可能な値（LoD から 99 パーセンタイル URL まで）を持つ個人であっても、死亡、心筋梗塞、不安定狭心症、血行再建、うっ血性心不全などの MACE のリスクが 3 倍以上高かった180 日の時点で、検出不能な hs-cTnI が LoD 3 ng/L 未満の個体と比較しました (5)。 LoD未満のベースラインhs-cTnIを有する患者のうち、30日目にMACEを有した患者はわずか0.5％であったのに対し、測定可能なhs-cTnIを有する患者では3.0％であった。 男性と女性の間で MACE の割合に差は観察されませんでした。 このコホートにおける研究は、リスクの連続体としての連続変数としての hs-cTnI 濃度の解釈の重要性を反映しています。

アボット社は最近、Alinity i イムノアッセイ プラットフォームでの hs-cTnI の承認を取得しており、今後米国コホートでの研究が開始される予定です。 添付文書の臨床データは、急性冠症候群と一致する症状を呈する 6,174 人の患者からの 23 の ED にわたって生成されました。 性別特異的な 99 パーセンタイル (女性: 14 ng/L、男性: 35 ng/L) を使用すると、女性の提示後 0 ～ 6 時間の感度および陰性的中率 (NPV) は 85.29 ～ 98.46% (NPV: 98.80 ～) でした。 99.85%)、男性の場合、臨床感度は 72.20～92.06% (NPV: 97.05～99.19%) の範囲でした (6)。

ベックマン・コールター hs-cTnI アッセイは、Access 2 および UniCel DxI 機器での試験について 2018 年に FDA の承認を受けました。 米国の研究では、急性MIを除外するためにベースラインhs-cTnI単独の有用性を評価しました(7)。 男性 (20 ng/L) と女性 (15 ng/L) の性別固有のカットオフを使用すると、それぞれ 77.8% (NPV: 97.3%) と 89.5% (99.1%) の感度が得られましたが、さらに優れたパフォーマンスが得られる可能性があります。 MI 除外には LoD (<4 ng/L) を使用して達成されます。 LoD未満のベースラインhs-cTnIを有する患者は、30日時点でNPVが100.0%、感度が100%でMACEが無く、急性MIの疑いで救急外来を受診した全患者の40.9%が事実上除外された。

オーストラリアのある研究では、EDACS、ADAPT、HEART スコアなどのさまざまな加速診断経路と組み合わせて、ベックマン hs-cTnI アッセイの診断精度を評価しました (8)。 ADAPT、EDACS、および HEART 経路は、急性 MI に対して高い臨床感度（ADAPT で 96.9%、EDACS および HEART で 97.9%）を示しましたが、急性冠症候群に対しては感度が低かった（すべてで 95.0% 以下）。 すべてのリスクスコアにより、ED患者の半数が客観的検査に迅速に紹介されることが可能となり、かなりの数の患者がMACEなしで低リスクに分類された（ADAPT、EDACS、HEARTのそれぞれ64.3％、62.5％、49.8％）。

Roche Elecsys Troponin T Gen 5 STAT は、cobas e411、e601、e602、および e801 アナライザーで承認されています。 決定されたカットオフは、全体で 19 ng/L、女性で 14 ng/L、男性で 22 ng/L でした (9)。 米国における急性心筋梗塞の迅速評価（REACTION-US）研究では、LoQ（6 ng/L）未満の結果とベースライン/30 分アルゴリズム（ベースライン 8 ng/L 未満）に基づいて診断性能を評価しました。 30 分間のデルタは 3 ng/L 未満) (10)。 その研究から、患者は LoQ とベースライン/30 分のアルゴリズムを使用することを除外し、両方とも NPV が 100%、感度が 100% でした。

さらに、米国の 8 つの施設で実施された複数施設の前向き研究では、LoQ と併用した場合と比較して、LoQ 6 ng/L 未満のベースライン hs-cTnT を単独で使用した場合、30 日後の MACE の NPV が 98.3% から 99% に改善したことが報告されました。 HEART スコア (11)。 この研究は、急性MIの評価において他の危険因子を考慮することの重要性を反映しています。

米国の高感度心筋トロポニン I (HIGH-US) 研究では、AACC ユニバーサル サンプル バンクに由来する性別固有の 99 番目の URL (男性: 53 ng/L) を使用して、シーメンス アテリカ IM hs-cTnI アッセイの臨床成績を評価しました。 ; 女性: 34 ng/L)。 発症から約 3 時間後、臨床感度と特異度はすべての患者で >90%、NPV ≧ 98% でした (12)。

さらに、5 ng/L 未満の最適化された閾値により、全患者の 47% が受診時に低リスクであると安全に識別され、その結果、急性 MI の感度は 98.8%、NPV 99.7%、感度は 98.6%、NPV 99.6% となりました。急性心筋梗塞または死亡の 30 日リスクについて (13)。 この研究はまた、この多様な米国集団において、ESC ガイドラインが推奨する加速診断プロトコルの特定のカットポイントを検証し、0/1 時間または 0/2 ～ 3 時間のアルゴリズムを使用しても許容可能なパフォーマンスと結果が得られることを実証しました。

このコホートで TIMI、HEART、および sEDACS スコアを使用し、Siemens Atellica hs-cTnI アッセイで補足した場合、AMI または 30 日以内の死亡のリスクがある患者の特定において TIMI スコアが優れていました (100%)。 しかし、sEDACS スコアと HEART スコアでは、TIMI スコア (それぞれ 34.5%、36.6%、12.1%) と比較して、有意に多くの患者が低リスクであると特定されており、追加の検査を行わずに ED からの早期退院が可能です (14)。

Dimension VISTA 高感度 TnI、EXL 高感度 TnI、および Advia Centaur もシーメンスの hs-cTnI アッセイであり、Atellica と同様の臨床性能を備えています。 しかし、同じメーカー内であっても hs-cTnI アッセイの標準化と調和が欠如しているため、すべてのアッセイの 99 パーセンタイル、分析パラメーター、臨床成績が異なります。

いくつかの研究は、救急部でのトリアージのために低リスク患者と高リスク患者を迅速に特定するために、心筋梗塞の可能性の個別的かつ客観的な評価を提供する機械学習アルゴリズムの潜在的な有用性を実証している(15)。 年齢と性別による hs-cTnI の違い、およびサンプリング時間の変動により、急性 MI の迅速な評価が困難になる可能性があります。

ある研究では、急性MIの可能性を評価した529人の患者を対象に、年齢、性別、ベースライン時と30分間のhs-cTnI濃度を組み込んだ機械学習アルゴリズム（心筋虚血性損傷指数[MI3]）を評価した。 MI3 は、急性 MI の可能性を反映する 0 ～ 100 の指数値を生成し、MI3 スコアによって患者を 3 つのカテゴリーに分類します: 低リスク (<3.13)、中リスク (>3.13-51.0)、高リスク (> 51.0）。

この研究では、主要な心臓有害事象（MACE）について患者を30〜45日間追跡しました。 急性 MI の感度は 100% で、MI3 値 ≤ 3.13 および 353 (67%) は 30 分後に除外されました。 30～45日の時点で、低リスク群ではMACEが2件（0.6％）（非心臓性死亡が2件）、中リスク群ではMACEが4件（3.0％）（急性MIが3件、心臓性死亡が1件）、高リスクグループでは 4 人（9.1%）の MACE（急性心筋梗塞 4 人、心臓死 2 人）が発生した。 この研究の結果は、早期に退院できる可能性のある低リスクのコホートを特定することを期待しています。

もう 1 つの興味深い成長分野は、hs-cTn ポイントオブケア (POC) アッセイです。 POC 検査の導入により、さまざまな医療現場で hs-cTn を消費できるようになり、検体採取から検査までの時間が短縮され、最終的には臨床ケアの決定が迅速化されます (16)。

hs-cTn POC アッセイの現在の要件には、中央検査室の hs-cTnI アッセイに匹敵する分析性能と、検査結果が診断経路における律速段階でなければならないことが含まれています (17)。 最近の研究では、Siemens Atellica VTLi 全血 hs-cTnI アッセイを使用した有望なデータが示されており、分析基準を満たし、急性 MI に対して 99% 以上、NPV に対して 99.5% 以上の臨床感度を備えています (18-19)。 最近の hs-cTn POC 技術の進歩により、臨床ケア経路に検査を統合する将来の潜在的な機会が近いことが期待されます。

Kang Xiong-Hang 博士は、ミネソタ州ミネアポリスのヘネピン郡医療センターの臨床化学研究員です。 +メール: [email protected]

エイミー K. センガー博士 (DABCC、FAAC) は、ミネソタ州ミネアポリスのヘネピン郡医療センターの臨床検査室の医長です。+メールアドレス: [email protected]