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Molecular Psychiatry volume 27、pages 4372–4384 (2022)この記事を引用

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13 オルトメトリック

メトリクスの詳細

代謝障害とうつ病症候群の間には、メカニズムが不明瞭な併存疾患が存在します。 因果関係を特徴付けるために、マウスに代謝障害とうつ病表現型を誘発するために 12 週間の高脂肪食 (HFD) を採用しました。 最初に、我々は、HFD マウスの側坐核におけるグルタミン酸作動性入力の亢進を特定しました。 逆行性追跡および化学遺伝学的阻害により、腹側海馬の側坐核へのグルタミン酸作動性求心神経の活動亢進が、HFD マウスにおけるうつ病様行動の発現を決定していることが示された。 我々は、レンチウイルスのノックダウンおよび過剰発現のアプローチを用いて、HFDによるグリアグルタミン酸トランスポーターであるGLASTおよびGLT-1の下方制御が、観察された回路不適応とその後のうつ病様行動に寄与していることを証明した。 最後に、我々は、GLASTおよびGLT-1の発現と側坐核への腹側海馬グルタミン酸作動性求心性神経を正常化することにより、HFD誘発性の行動障害を軽減できる可能性のある治療薬リルゾールを同定した。 全体として、アストロサイトを介したグルタミン酸作動性伝達障害は、代謝性障害関連うつ病症候群の根底にあり、このサブタイプのうつ病性気分障害の治療標的となっている。

抑うつ気分障害は、一般的な衰弱性障害であり、多くの慢性疾患、さらには代謝性障害 (MetD) や心血管疾患と合併することが多い [1、2、3、4、5、6]。 うつ病症候群とMetDは相互に双方向に影響すると考えられています。 たとえば、社会的敗北ストレスは、うつ病表現型を誘発するために広く使用されているパラダイムであり、食餌誘発性肥満のマウスの全身性インスリン抵抗性を増強します[7]。 さらに、一部の抗うつ薬はうつ病と2型糖尿病を併発する成人の血糖コントロールを改善することが示されており、また一部の抗糖尿病薬はうつ病の表現型に効果を示す可能性がある[8、9、10、11]。 MetD の潜在的な主な危険因子は、腹部肥満とインスリン抵抗性です [12]。 さらに、高脂肪食(HFD)の長期摂取によって誘発される肥満/MetDのマウスモデルにおいてうつ病様行動が報告されている[13、14、15、16]。 インスリン抵抗性、炎症、視床下部-下垂体-副腎系の活動亢進が、MetDとうつ病症候群の表現型の重複を媒介することが示唆されているが[4、17]、MetD関連うつ病症候群の根底にある正確な分子機構と神経物質は依然として解明されていない。 。

腹側被蓋野 (VTA) の DA ニューロンと側坐核 (NAc) の GABA 作動性ニューロンで構成される中脳辺縁系ドーパミン作動性 (DA) 報酬回路の混乱は、うつ病の神経病態生理学の研究における主な焦点の 1 つです [18] 、19、20]。 VTA から NAc へ投射する DA ニューロンの過剰活性化 (VTA→NAc) は、慢性社会的敗北ストレス (CSDS) に影響されやすいうつ病マウスの特徴です [21、22、23、24、25]。 NAcへのグルタミン酸の直接注入は抑うつ表現型を誘導するため、VTA DAニューロンの活性はNA​​cへのグルタミン酸作動性求心性神経によって調節され得る[26]。 内側前頭前皮質（mPFC）、側底扁桃体（BLA）、および腹側海馬（vHPC）は、3 つの主要なグルタミン酸作動性 NAc 投射中枢を表し、恐怖と有害な情報の動機付け、処理、および発達における統合に関連しています。うつ病[27,28,29,30]。 MetD関連うつ病症候群においてNAcを投射するグルタミン酸作動性ニューロンが過剰に活動しているかどうかは依然として不明である。

ここでは、MetD 関連のうつ病症候群の根底にあるメカニズムを調査するために、HFD 誘発肥満マウス モデルを採用しました。 我々は、グルタミン酸作動性 NAc 投射中枢の活動を調べて、MetD 関連うつ病症候群の発現に関与する脳領域およびグルタミン酸伝達関連分子を探索しました。

動物実験は国立成功大学施設内動物管理使用委員会 (承認番号: 104243、106057、および 109139) によって承認され、地方および国のガイドラインに従って行われました。 マウスは、AAALAC によって認定された国立成功大学実験動物センター (NCKULAC、台南、台湾) から入手し、そこで維持されました。 各実験の飼育条件、動物の詳細な数、および治療スケジュールは、補足 1 および補足表 S1 に記載されています。

雄の C57BL/6N マウス (8 週齢) を、コンピューターベースの無作為化により、通常の固形飼料 (CD) 群と HFD 群に無作為に割り当てました。 HFD マウスに市販の HFD (カタログ番号 58Y1、TestDiet、セントルイス、ミズーリ州、米国) を 12 週間給餌して、肥満、全身性インスリン抵抗性、および抑うつ表現型を誘発しました。 ５つのマウスコホートを以下の研究に供した。１）うつ病様行動の発現およびＮＡｃに対するグルタミン酸作動性求心性神経の活動に対するＨＦＤの影響の試験。 2）化学遺伝学的アプローチを使用した、HFDマウスのうつ病様行動を決定する神経回路の同定。 3および4）レンチウイルスのノックダウンおよび過剰発現アプローチによる、回路不適応および行動欠陥の発症におけるグリアグルタミン酸トランスポーターの役割の解明。 ５）ＨＦＤ誘発性うつ病様行動に対するグルタミン酸モジュレーター、リルゾール（ＲＬＺ）の治療効果の試験。

HFD および/または治療の終了 1 日後にマウスのうつ病様行動を評価するために、スクロース嗜好性テスト (SPT) および強制水泳テスト (FST) を実施しました。 詳細なプロトコルについては補足 1 で説明されています。

関心領域の細胞外グルタミン酸レベルは、リアルタイム頭蓋内バイオセンサーによって測定されました。 NAc を投影するグルタミン酸作動性ニューロンは、FluoroGold (FG、カタログ番号 sc-358883、Santa Cruz Biotechnology、ダラス、テキサス州、米国) トレーサーまたは逆行性キャプシドを持つアデノ随伴ウイルス (カタログ番号 50475-AAVrg および 114472-AAVrg、アッドジーン、ウォータータウン、マサチューセッツ州、米国）。 それらの活性は、c-Fos の発現によって決定されました。 詳細な方法については補足 1 で説明します。

化学遺伝学的阻害アプローチを使用して、NAc を投影する vHPC グルタミン酸作動性ニューロンを沈黙させ、FST パフォーマンスに対するこの回路の影響を測定しました。 HFD を終了する 6 週間前に、操作されたヒト M4 ムスカリン性受容体を発現する rAAV は、Gi タンパク質 (hM4DGi) および mCherry と結合します (力価 ≥ 7 × 1012 vg/mL; pAAV-hSyn-hM4DGi-mCherry、カタログ番号 50475-AAVrg、Addgene)。マウスの NAc に両側から注入されました。 実験当日、抑制の 30 分前に、CNO (カタログ番号 4936、Tocris Bioscience、ブリストル、英国) を自由に移動するマウスの vHPC (生理食塩水に溶解した 2 μg/μL、片側 1 μL) に両側から注入しました。行動テストと同様に、ニューロンの活動を一時的に抑制します[31]。 CNO注入完了の120分後にマウスを屠殺した。 等量の生理食塩水をvHPCに両側から注入したマウスを対照として使用した。 rAAV の産生と注入の詳細なプロトコルについては、補足 1 を参照してください。

GLASTおよびGLT-1に対する短いヘアピンRNAを発現する、またはGLASTおよびGLT-1を発現するレンチウイルス（LV）を、HFDを締結する4週間前にマウスのvHPCに両側から注入した。 LV の産生と注入の詳細なプロトコルについては、補足 1 を参照してください。

私たちは、全身経路と頭蓋内経路の両方を介して投与された RLZ の治療効果をテストしました。 全身投与実験では、CD 群と HFD 群の両方のマウスに RLZ (カタログ番号 1604337、Sigma-Aldrich、セントルイス、ミズーリ州、米国; 1% DMSO を含む生理食塩水に溶解した 4 mg/kg、腹腔内) を毎日注射しました。 12 週間の HFD 期間の最後の 3 週間。 ＣＤマウスおよびＨＦＤマウスの他の群には、ビヒクル対照としてのビヒクル（等量の１％ＤＭＳＯを含む生理食塩水）を毎日注入した。 頭蓋内投与実験では、12週間のHFD給餌期間が終了する10日前に、CD群とHFD群の両方のマウスにvHPCにカニューレを両側から移植した。 3 日間の回復期間の後、マウスに RLZ (1 nmol/側、1% DMSO を含む人工脳脊髄液 0.5 μL に溶解、注入速度: 0.05 μL/分) を 7 日間毎日注入しました。 ＣＤマウスおよびＨＦＤマウスの他の群には、ビヒクル対照としてのビヒクル（同体積の１％ＤＭＳＯを含む人工脳脊髄液）を毎日注入した。

すべての数値データは平均値±標準偏差で表されます。 統計分析とグラフのプロットは、Prism ソフトウェア (v. 7.0a、GraphPad Software Inc.、サンディエゴ、カリフォルニア州、米国) を使用して実行されました。 有意性は p < 0.05 に設定されました。 統計分析と結果の詳細は、補足 1 および補足表 S2 に記載されています。

MetD関連のうつ病症候群の根底にあるメカニズムを説明するために、我々はマウスにHFDを12週間与えてMetDを誘導した。 CDを与えられたマウスと比較して、HFDマウスは体重増加（図1a、b）、空腹時血糖値（図1c）、空腹時血漿インスリンレベル（図1d）、および恒常性モデルの評価が有意に高かった。グルコース[腹腔内ブドウ糖負荷試験、図1f、g]およびインスリン[腹腔内インスリン負荷試験、図1h、i]耐性の低下を伴うIR指数(図1e)。 HFD マウスはまた、CD マウスよりも SPT でのスクロース溶液の消費量が少なく (図 1j)、FST で不動化時間が長い (図 1k) ことから明らかなように、うつ病のような行動を示しました。 CDマウス（20週齢）の行動結果（SPTおよびFST）は、8週齢マウスの別のグループの結果と同等であり（図1j、k）、年齢がCDマウスのパフォーマンスに影響を及ぼさないことを示唆していますこれら 2 つのテストでは。 さらに、HFD マウスにおけるうつ病様行動の発現は、最も頻繁に処方される抗うつ薬の 1 つであるフルオキセチンによる 4 週間の治療 (20 mg / kg / 日、腹腔内) によって軽減できました (補足図 S1)。 リアルタイム記録バイオセンサーを使用して、HFDマウスではNAcの細胞外グルタミン酸レベルが増加していることがわかりました（図1l、m）。これはうつ病表現型の発症に関連しています[26、32]。 しかし、HFDは、NAcにおけるグルタミン合成酵素（GS）や、GLAST、GLT-1、興奮性アミノ酸トランスポーター（EAAT）3などのグルタミン酸トランスポーターの発現には影響を与えませんでした（図1n、o）。 GLAST および GLT-1 は、ヒトではそれぞれ EAAT1 および EAAT2 と呼ばれます。 NAc内のイオンチャネル型グルタミン酸受容体のサブユニット（すなわち、GluA1-4、GluN1、GluN2A、およびGluN2B）のレベルもHFDの影響を受けませんでした（図1n、o）。 次に、HFD マウスの NAc におけるグルタミン酸濃度の増加が過剰活性化されたグルタミン酸作動性入力に由来するかどうかを調査しました。

12 週間の HFD が関心のあるパラメータに及ぼす影響。 給餌後のマウスの身体的外観の代表的な写真。 b 給餌中のマウスの体重。 n = 1 グループあたり 40 匹のマウス。 c – e マウスの空腹時血糖値、空腹時血漿インスリン濃度、およびHOMA-IR指数の測定。 n = 1 グループあたり 9 匹のマウス。 IPGTTの結果。 f マウスのIPGTT中の血糖値。 g IPGTT 結果の曲線下面積 (AUC) の分析。 n = 1 グループあたり 8 匹のマウス。 IPITTの結果。 h マウスのIPITT中の血糖値。 IPITT結果のAUCの分析。 n = 1 グループあたり 8 匹のマウス。 j SPTにおけるスクロース選好の結果。 n = 8週齢群のマウスの10ケージ。 n = 20週齢のCDおよびHFDグループのマウスの16ケージ。 k FSTにおける不動性の発現結果。 n = 8週齢群のマウス20匹。 20週齢のCDおよびHFDグループのn = 40匹のマウス。 マウスの NAc における細胞外グルタミン酸濃度の測定。 l 定量的な結果。 n = 1 グループあたり 5 匹のマウス。 m グルタミン酸の細胞外レベルのリアルタイム測定におけるバイオセンサーチップの位置。 青い破線は、上部パネルの挿入トラックを示します。 a: 前交連。 CPUu: 尾状被殻。 HDB: Broca の水平対角帯。 LNAcSh: NAc 側殻。 マウスの NAc におけるグルタミン酸作動性伝達関連分子の発現の測定。 n ウェスタンブロットの代表的な顕微鏡写真。 赤い矢印は GS の正確な分子量を示します。 o 定量的な結果。 n = グループあたり 5 つのサンプル。 各サンプルには、2 匹のマウスからの NAc タンパク質溶解物が同量のタンパク質で含まれていました。 すべてのデータは平均値 ± SD として表されます。 ns、重要ではありません。 動物の使用および統計的試験結果の詳細については、補足表 S1 および S2 も参照してください。

NAcは主にmPFC、BLA、およびvHPCからグルタミン酸作動性求心性神経を受け取り、これらはうつ病様行動の発現を示差的に調節する[32、33、34]。 NAc投影ニューロンを標識するために、逆行性トレーサーFGをマウスのNAcに両側から注入しました（図2a）。 私たちの研究では、NAcへの0.03μLのFGの注入が局所的に限定された拡散をもたらし（補足図S2a）、1週間後にNAcに投影する複数の脳領域の細胞を正常に標識することが明らかになりました。 FG 陽性 (FG+) 細胞は、グルタミン酸作動性ニューロン特異的マーカーであるグルタミナーゼをほぼ独占的に発現する mPFC、BLA、および vHPC だけでなく、視床の正背核、梨状筋の錐体層でも明らかでした。エリア、およびVTA（補足図S2b–d）。 mPFC、BLA、およびvHPCのサンプリング領域（図2b）では、FG+細胞の数はHFDグループとCDグループ間で同等でした（図2c、d）。 FG + 細胞の中で、神経細胞活性化のマーカーである c-Fos に対して陽性に染色された細胞の割合は、HFD マウスの vHPC で増加しましたが、mPFC または BLA では増加しませんでした（図 2c、e）。 これらの発見は、HFD の長期摂取が vHPC→NAc グルタミン酸作動性伝達の過剰活性化を誘発する可能性があることを示唆しています。

逆行性トレーサーの NAc 内注入の実験タイムラインと概略図、FG。 b FGのNAc内注入を受けたマウスのmPFC、BLA、およびvHPCにおけるFGの免疫組織化学の代表的な画像。 赤いボックスは、この研究で細胞計数のためにサンプリングされた領域を示します。 各脳領域の定位座標は、各領域の下に示されています。 スケールバー、1 mm。 マウスの mPFC、BLA、および vHPC の FG 標識 NAc 投影ニューロンにおける c-Fos 発現に対する 12 週間の HFD の影響。 c c-Fos免疫反応性細胞（緑）およびFG標識細胞（青）の代表的な蛍光画像。 スケールバー、100 μm。 d FG 標識細胞の数。 e c-Fosも発現するFG標識細胞の割合。 n = 1 グループあたり 10 匹のマウス。 f マウスにおけるvHPC→NAcグルタミン酸作動性ニューロンの化学遺伝学的阻害の実験タイムラインと概略図。 マウスにおけるうつ病様行動の発現に対する、vHPC→NAcニューロンの化学遺伝学的阻害の影響。 g c-Fos 免疫反応性細胞 (緑色) および vHPC 内の逆行性標識 mCherry 発現 NAc 投影ニューロン (赤色) の代表的な蛍光画像。 スケールバー、100 μm。 h vHPC 内の mCherry 標識された NAc 投影ニューロンの数。 i c-Fos も発現する mCherry 標識ニューロンの割合。 j FSTの結果。 k FST前のマウスの体重。 CD-生理食塩水グループでは n = 17 匹のマウス。 CD-CNO グループでは n = 17 匹のマウス。 HFD-生理食塩水グループでは n = 20 匹のマウス。 HFD-CNO グループでは n = 19。 すべてのデータは平均値 ± SD として表されます。 ns は重要ではありません。 動物の使用および統計的試験結果の詳細については、補足表 S1 および S2 も参照してください。

過剰活性のvHPC→NAcグルタミン酸作動性投射がHFD誘発性うつ病表現型に関与しているかどうかを試験するために、我々は化学遺伝学的阻害を利用してvHPC→NAcグルタミン酸作動性ニューロンを沈黙させた。 HFDを終了する6週間前に、rAAV発現mCherryレポーターとhM4DGiをNAcに両側から注入して、NAc投影ニューロンを標的とした（図2f）。 rAAV に感染した NAc 投影ニューロンは、mPFC、BLA、vHPC、梨状領域で同定されました（補足図 S3a、b）。 mPFC、BLA、およびvHPCの感染したNAc投影ニューロンも、もっぱらグルタミナーゼを発現するグルタミン酸作動性ニューロンでした（補足図S3ac）。 HFDもCNOの両側vHPC内注入も、vHPC内のmCherry+グルタミン酸作動性ニューロンの数に影響を与えませんでした（図2g、hおよび補足図S4a）。 ただし、CNOの両側vHPC内注入は、HFDマウスのvHPC mCherry+細胞におけるc-Fos+細胞の比率を大幅に減少させ（図2g、iおよび補足図S4a、HFD-生理食塩水対HFD-CNO）、その割合を減少させました。 FST中の不動性（図2j）。 CNO の半減期は短い (約 2 時間) [35] ため、24 時間の SPT は実行できません。 vHPC への CNO の注入は、HFD マウスの mPFC (補足図 S4b–d) または BLA (補足図 S4e–g) の mCherry+ 細胞の数や c-Fos+mCherry+/mCherry+ 細胞の比率には影響を与えません。 。 さらに、CNOは、vHPC mCherry+細胞の数（補足図S5a、b）、vHPC c-Fos+mCherry+/mCherry+細胞の比率（補足図S5a、c）、またはうつ病様行動（補足図S5a、b）には影響を与えませんでした。 Ｓ５ｄ）ｍＣｈｅｒｒｙのみを発現する（ｈＭ４ＤＧｉを含まない）ｒＡＡＶを感染させたＨＦＤマウスにおいて。 これらの結果は、化学遺伝学的阻害によって誘発される抗うつ薬様効果が CNO 単独に由来するものではないことを示しました。 最後に、CNO処理は、hM4DGiの有無にかかわらず発現されたrAAVに感染したCDまたはHFDマウスの体重を変化させませんでした（図2kおよび補足図S5e）。 まとめると、これらの結果は、vHPC→NAc グルタミン酸作動性亢進の投射がマウスにおける HFD 誘導性のうつ病表現型に寄与していることを実証しました。

グルタミン酸作動性伝達の亢進は、うつ病患者において確認されているグルタミン酸作動性およびGABA作動性伝達の不均衡に起因する可能性がある[36]。 vHPC→NAc伝達の亢進を引き起こす可能性のあるメカニズムを探索するために、CDおよびHFDマウスのvHPCにおけるグルタミン酸作動性およびGABA作動性神経伝達を媒介する一連の重要な分子の発現レベルを決定した。 グルタミン酸作動性シナプス前タンパク質、小胞性グルタミン酸トランスポーター-1 (vGluT-1)、GluA1-4、GluN1、GluN2A、およびGluN2Bを含むシナプス後イオンチャネル性グルタミン酸受容体のサブユニット、およびグルタミン酸トランスポーター、GLAST、GLT-1、およびEAAT3、グルタミン酸作動性伝達を評価するために選択された一方、GABA 合成に関与するグルタミン酸デカルボキシラーゼ (GAD) の 2 つのアイソフォーム、GAD65 および GAD67、イオンチャネル型 GABAA 受容体 (GABARA1) のシナプス後α-1 サブユニット、および GABAA 受容体クラスター、ゲフィリン、およびGABA トランスポーター、GAT1 および GAT3 は、GABA 作動性伝達を評価するために選択されました。 結果は、これらの選択された重要な分子のうち、vHPC内のGLASTおよびGLT-1のレベルのみが長期HFDによって大幅に変化（下方制御）されたことを示しました（図3a〜d）。

12 週間の HFD が関心のあるパラメータに及ぼす影響。 a および b マウスの vHPC におけるグルタミン酸作動性伝達関連分子の発現の測定。 a ウェスタンブロットの代表的な顕微鏡写真。 b 定量的な結果。 n = 1 グループあたり 10 匹のマウス。 マウスのvHPCにおけるGABA作動性伝達関連分子の発現の測定。 c ウェスタンブロットの代表的な顕微鏡写真。 d 定量的な結果。 n = 1 グループあたり 10 匹のマウス。 マウスのvHPCにおける細胞外グルタミン酸濃度の測定。 e 定量的な結果。 n = 1 グループあたり 10 匹のマウス。 f グルタミン酸の細胞外レベルのリアルタイム測定におけるバイオセンサーチップの位置。 青い破線は、上部パネルの挿入トラックを示します。 S: 海馬台。 CA1:コルヌアンモニス1; SNR: 網状黒質。 g ナイーブマウスにおけるvHPC→NAcグルタミン酸作動性伝達の活性およびうつ病様行動に対するvHPC GLASTおよびGLT-1のレンチウイルスノックダウンの影響を決定する研究の実験タイムライン。 h vHPC GLASTおよびGLT-1のレンチウイルスノックダウンの有効性。 左側のパネルは、ウェスタンブロットの代表的な顕微鏡写真を示しています。 右のパネルは定量的な結果を示しています。 shLacZ グループでは n = 8 匹のマウス。 shGLAST+shGLT-1グループのn = 11匹のマウス。 i SPTの結果。 shLacZ グループのマウスの n = 4 ケージ。 shGLAST + shGLT-1 グループのマウスの n = 5 ケージ。 j FSTの結果。 shLacZ グループでは n = 8 匹のマウス。 shGLAST+shGLT-1グループのn = 11匹のマウス。 ナイーブマウスの FG 標識 vHPC→NAc グルタミン酸作動性ニューロンにおける c-Fos 発現の測定。 k vHPC 内の c-Fos 免疫反応性細胞 (緑色) と FG 標識 NAc 投影細胞 (青色) の代表的な蛍光画像。 スケールバー、100 μm。 l FG 標識細胞の数。 m c-Fos も発現している FG 標識細胞の割合。 n = 1 グループあたり 6 匹のマウス。 すべてのデータは平均値 ± SD として表されます。 ns は重要ではありません。 動物の使用および統計的試験結果の詳細については、補足表 S1 および S2 も参照してください。

GLAST と GLT-1 は主にアストログリアで発現し、大脳におけるグルタミン酸のほぼすべてのシナプスクリアランスを説明する主要なグルタミン酸トランスポーターです [37、38]。 グリアグルタミン酸トランスポーターのレベルとニューロン活動の間の逆転の関係[39、40、41]と一致して、HFDマウスのvHPCにおける細胞外グルタミン酸濃度の増加が検出されました（図3e、f）。 GLASTおよびGLT-1のHFD関連の下方制御は、mPFCまたはBLAでは明らかではありませんでした（補足図S6）。

vHPC における GLAST および GLT-1 の下方制御とうつ病表現型との因果関係をテストするために、shGLAST、shGLT-1、および LacZ を発現する LV をモコラ ウイルスの糖タンパク質で偽型化し、星状細胞への向性を強化しました（補足図 S7a）。 、ｂ）ナイーブマウスに注射した。 8週齢のナイーブマウスのvHPCにshGLAST + shGLT-1を発現するLVを両側から注入してから4週間後（図3g）、vHPC内のGLASTおよびGLT-1のレベルが減少しました（図3h）。 これらのマウスは、SPTでのスクロース消費量の減少（図3i）やFSTでの不動化時間の増加（図3j）など、うつ病のような行動も発現しました。 逆行性FG追跡により、GLASTおよびGLT-1のノックダウンはFG+細胞の数に変化を示さなかったが（図3k、l）、vHPC内のc-Fos+FG+細胞の比率が増加した（図3k、m）ことが示された。 これらの所見は、vHPC における GLAST および GLT-1 のレベルの低下がナイーブ マウスにおいてうつ病様行動を誘発することを示しています。

次に、vHPC における GLAST および GLT-1 レベルの回復が HFD マウスのうつ病様行動を抑制するかどうかをテストしました。 GLAST、GLT-1、および緑色蛍光タンパク質（GFP）レポーターを発現するLVを生成し（補足図S7c、d）、12週間のHFD給餌期間が終了する4週間前にマウスのvHPCに両側から注入しました（図S7c、d）。 4a)。 GLASTおよびGLT-1を発現するLVの注入を受けたマウスは、vHPCにおいてそれぞれのGFP対照マウスよりも高いレベルのGLASTおよびGLT-1を発現した（図4b）。 vHPCのGLASTおよびGLT-1の発現レベルを回復すると、HFDマウスのうつ病様行動（図4c、d）およびvHPC→NAc伝達の活性（図4e-g）が減少しました。 CDマウスのvHPCでGLASTおよびGLT-1を過剰発現しても、うつ病のような行動（図4c、d）やvHPC→NAc伝達の活性（図4e-g）は引き起こされませんでした。 さらに、vHPC における GLAST および GLT-1 の過剰発現は、CD または HFD マウスの体重やインスリン抵抗性に影響を与えませんでした（図 4h–o）。 これらの結果は、vHPC における GLAST および GLT-1 の下方制御が vHPC-NAc グルタミン酸作動性伝達の過剰活性化を引き起こし、それが HFD マウスの抑うつ表現型につながることを示しています。

a CDおよびHFDマウスにおけるvHPC→NAcグルタミン酸作動性伝達の活性およびうつ病様行動に対するvHPC GLASTおよびGLT-1のレンチウイルス過剰発現の影響を決定する研究の実験タイムライン。 b vHPC GLASTおよびGLT-1のレンチウイルス過剰発現の有効性。 左側のパネルは、ウェスタンブロットの代表的な顕微鏡写真を示しています。 右のパネルは定量的な結果を示しています。 CD-GFP グループでは n = 10 匹のマウス。 CD-OE グループの n = 9 マウス (OE: 過剰発現)。 HFD-GFP グループでは n = 10 匹のマウス。 HFD-OE グループの n = 10 匹のマウス。 c SPTの結果。 CD-GFP グループでは n = 9 ケージのマウス。 CD-OE グループのマウスの n = 10 ケージ。 HFD-GFP グループのマウスの n = 9 ケージ。 HFD-OE グループのマウスの n = 10 ケージ。 d FSTの結果。 CD-GFP グループの n = 19 マウス。 CD-OE グループでは n = 20 匹のマウス。 HFD-GFP グループでは n = 18 匹のマウス。 HFD-OE グループの n = 20 匹のマウス。 マウスのvHPCにおけるFG標識NAc投影ニューロンにおけるc-Fos発現の測定。 e vHPC内のc-Fos免疫反応性細胞（緑色）およびFG標識NAc投影細胞（青色）の代表的な蛍光画像。 スケールバー、100 μm。 f FG 標識細胞の数。 g c-Fosも発現するFG標識細胞の割合。 CD-GFP グループでは n = 10 匹のマウス。 CD-OE グループでは n = 12 匹のマウス。 HFD-GFP グループでは n = 9 匹のマウス。 HFD-OE グループの n = 10 匹のマウス。 h 実験期間中のマウスの体重。 CD-GFP グループの n = 19 マウス。 CD-OE グループでは n = 20 匹のマウス。 HFD-GFP グループでは n = 18 匹のマウス。 HFD-OE グループの n = 20 匹のマウス。 マウスにおける i 空腹時血糖値、j 空腹時血漿インスリン値、および k HOMA-IR 指数の測定。 CD-GFP グループでは n = 9 匹のマウス。 CD-OE グループでは n = 11 匹のマウス。 HFD-GFP グループでは n = 8 匹のマウス。 HFD-OE グループの n = 10 匹のマウス。 IPGTTの結果。 l マウスのIPGTT中の血糖値。 m IPGTT 結果の AUC の分析。 CD-GFP グループでは n = 9 匹のマウス。 CD-OE グループでは n = 11 匹のマウス。 HFD-GFP グループでは n = 8 匹のマウス。 HFD-OE グループの n = 10 匹のマウス。 IPITTの結果。 n マウスのIPITT中の血糖値。 o IPITT 結果の AUC の分析。 CD-GFP グループでは n = 9 匹のマウス。 CD-OE グループでは n = 11 匹のマウス。 HFD-GFP グループでは n = 8 匹のマウス。 HFD-OE グループの n = 10 匹のマウス。 すべてのデータは平均値 ± SD として表されます。 ns、重要ではありません。 動物の使用および統計的試験結果の詳細については、補足表 S1 および S2 も参照してください。

MetD関連のうつ病症候群を治療する可能性があるため、グルタミン酸クリアランスの機能的能力を改善する化合物をスクリーニングしました。 12週間の給餌期間の最終段階でHFDマウスにRLZ（4 mg / kg、腹腔内）を3週間毎日全身注射すると（図5a）、vHPC内のGLASTおよびGLT-1のレベルが大幅に増加しました（図5a）。 .5b）。 さらに、RLZ治療は、HFDマウスのSPT（図5c）およびFST（図5d）のうつ病様行動を改善し、FG標識vHPC→NAcグルタミン酸作動性ニューロンの活性を抑制しました（図5e〜g）。

a vHPC における GLAST および GLT-1 の発現、vHPC→NAc グルタミン酸作動性伝達の活性、および CD とHFDマウス。 b マウスのvHPCにおけるGLASTおよびGLT-1の発現の測定。 左側のパネルは、ウェスタンブロットの代表的な顕微鏡写真を示しています。 右のパネルは定量的な結果を示しています。 n = 1 グループあたり 9 匹のマウス。 c SPTの結果。 CD-Veh グループのマウスの n = 8 ケージ (Veh: ビヒクル コントロール); CD-RLZ グループのマウスの n = 8 ケージ。 HFD-Veh グループのマウスの n = 9 ケージ。 HFD-RLZ グループのマウスの n = 10 ケージ。 d FSTの結果。 CD-Veh グループでは n = 20 匹のマウス。 CD-RLZ グループでは n = 19 匹のマウス。 HFD-Veh グループでは n = 20 匹のマウス。 HFD-RLZ グループのマウスは n = 22 匹。 マウスのFG標識vHPC→NAcグルタミン酸作動性ニューロンにおけるc-Fos発現の測定。 e vHPC内のc-Fos免疫反応性細胞（緑色）およびFG標識NAc投影細胞（青色）の代表的な蛍光画像。 スケールバー、100 μm。 f FG 標識細胞の数。 g c-Fosも発現するFG標識細胞の割合。 CD-Veh グループでは n = 7 匹のマウス。 CD-RLZ グループでは n = 7 匹のマウス。 HFD-Veh グループでは n = 8 匹のマウス。 HFD-RLZ グループのマウスは n = 8 匹。 h vHPCにおけるGLASTおよびGLT-1の発現、vHPC→NAcグルタミン酸作動性伝達の活性、およびCDおよびHFDにおけるうつ病様行動に対する7日間の中枢（vHPC内注入）RLZ治療の効果を決定する研究の実験タイムラインネズミ。 i マウスのvHPCにおけるGLASTおよびGLT-1の発現の測定。 左側のパネルは、ウェスタンブロットの代表的な顕微鏡写真を示しています。 右のパネルは定量的な結果を示しています。 n = 1 グループあたり 10 匹のマウス。 j SPTの結果。 n = 1 グループあたり 10 個のケージ。 k FSTの結果。 n = 1 グループあたり 20 匹のマウス。 マウスのFG標識vHPC→NAcグルタミン酸作動性ニューロンにおけるc-Fos発現の測定。 l vHPC 内の c-Fos 免疫反応性細胞 (緑色) と FG 標識 NAc 投影細胞 (青色) の代表的な蛍光画像。 スケールバー、100 μm。 m FG 標識細胞の数。 n c-Fos も発現する FG 標識細胞の割合。 CD-Veh グループでは n = 8 匹のマウス。 CD-RLZ グループでは n = 9 匹のマウス。 HFD-Veh グループでは n = 9 匹のマウス。 HFD-RLZ グループのマウスは n = 10 匹。 すべてのデータは平均値 ± SD として表されます。 ns、重要ではありません。 動物の使用および統計的試験結果の詳細については、補足表 S1 および S2 も参照してください。

RLZ は、脊髄および末梢神経系の運動ネットワークに影響を与えることが知られています [42、43、44]。 移動性に対する潜在的な混乱を招く末梢効果を防ぐために、HFD給餌期間の最後の7日間、毎日マウスの両方のvHPCに1 nmolのRLZを直接注入しました（図5h）。 私たちの最初の実験では、この投与スケジュールがvHPCにおけるGLASTおよびGLT-1の上方制御に効果的であることが示されました（補足図S8）。 全身的なRLZ治療と同様に、RLZのvHPC内注入は、CDマウスとHFDマウスの両方のvHPCにおけるGLASTおよびGLT-1のレベルを増加させ（図5i）、SPTにおけるHFD誘発性のうつ病様行動を軽減しました（図5i）。 5j）およびFST（図5k）、vHPC→NAcグルタミン酸作動性伝達におけるHFD誘発性の活動亢進を抑制しました（図5l〜n）。 さらに、どちらの経路で投与されたRLZも、CDまたはHFDマウスの体重やインスリン抵抗性に影響を与えませんでした（補足図S9および10）。 したがって、HFD誘発性のうつ病様表現型と闘う上でのRLZの治療的利点は、代謝調節不全に対する効果から生じる可能性は低い。 むしろ、この効果はおそらく、過剰活性の vHPC→NAc グルタミン酸作動性伝達の減弱に起因すると考えられます。

うつ病症候群は、メカニズムが不明瞭な MetD を伴うことがよくあります。 本明細書では、vHPC→NAcグルタミン酸作動性回路におけるアストログリアに関連する摂動が、食餌誘発性肥満/MetDのマウスモデルにおけるうつ病様表現型の発症に寄与していることを実証した。 グルタミン酸作動性伝達の障害は、うつ病性障害と関連している[45]。 これらには、うつ病患者におけるグルタミン酸レベルの変化や N-メチル-D-アスパラギン酸受容体サブユニットの発現が含まれます [46]。 さまざまなうつ病動物モデルから得られた結果も、うつ病性障害の発症における皮質大脳辺縁系グルタミン酸作動性伝達の重要な役割を裏付けており、この神経回路の制御は抗うつ薬の治療作用の共通経路を表している[47]。 さらに、グリアグルタミン酸トランスポーターの機能不全に起因するグルタミン酸クリアランスの障害は、うつ病に関与していると考えられています[48、49、50]。 大うつ病性障害を伴う自殺願望のある患者では、EAAT1 および 2 のレベルの低下が見られました [51]。 GLT-1 レベルは、ストレスを受けたラットにおける無力な行動の発現と負の相関がある [52]。 中枢GLT-1の薬理学的遮断は、ラットの快感消失を誘発する[53、54、55]。 これらの所見は、GLASTおよびGLT-1の発現の乱れとその後のグルタミン酸作動性伝達の亢進が、MetD関連うつ病症候群の精液の病理学的経路であることを示唆している。

NAc への 3 つの主要なグルタミン酸作動性入力は、うつ病表現型の発現を示差的に調節します。 光遺伝学的誘導による vHPC→NAc グルタミン酸作動性ニューロンの活動の増加は、マウスのうつ病関連の行動異常を引き起こす一方、vHPC→NAc グルタミン酸作動性ニューロンの活動の低下は、CSDS 誘発性のうつ病様の社会回避行動に対する回復力と関連している [32]。 逆に、mPFC および BLA から NAc に投射するグルタミン酸作動性ニューロンの光遺伝学的活性化は、CSDS にかかりやすいマウスのうつ病様行動を軽減します [32、33]。 vHPC→NAc ニューロンの活性化は、VTA→NAc DA ニューロンの活性を増加させます [56、57]。これは、CSDS うつ病モデルにおける感受性の主な原因です [23、24、58]。 さらに、HFDの長期摂取は、VTA→NAc DA報酬回路の不適応（すなわち、NAcにおける脳由来神経栄養因子レベルの増加およびDA受容体D1R対D2Rの発現比の低下）を誘発する[15]。 これらの所見は、vHPC→NAcグルタミン酸作動性伝達の過剰活性化がMetD関連うつ病症候群の発症を決定することを強く示唆している。 さらに、脳由来神経栄養因子シグナル経路の強化と NAc における D1R/D2R シグナル伝達の不均衡は、どちらも CSDS [59,60,61] に曝露され、HFD を与えられたマウスで明らかです [15]。 慢性的なストレスと不健康な食生活の慢性的な摂取は、うつ病症候群の発症に共通の病原経路を共有しているようです。 アストロサイトにおけるGLASTおよびGLT-1の下方制御も、慢性ストレス誘発性うつ病様行動の発症に関与しているかどうかは、今後の研究に値する。

モノアミンのシナプス利用能を増加させることによって作用するいくつかの抗うつ薬は、うつ病症候群の治療に広く使用されている[62]が、多くの患者はこれらの第一選択の薬理学的介入に対して反応が不良である[63]。 抑うつ気分障害の発症に関与する病因と神経伝達システムは非常に多様であるため、さまざまな要因によって引き起こされる抑うつ気分障害の病理学的メカニズムを理解し、抑うつ気分のさまざまなサブタイプの特定の障害要素に適した潜在的な薬剤を同定することが重要です。障害。 我々は、GLASTおよびGLT-1の発現およびvHPC→NAcグルタミン酸作動性伝達の活性を回復することにより、MetD関連うつ病症候群におけるRLZの治療可能性を強調した。 筋萎縮性側索硬化症の治療薬として初めて承認された RLZ は、星状細胞における GLAST および GLT-1 の活性と発現を増強します [64、65、66、67、68]。 グルタミン酸作動性伝達に対するRLZの調節効果は、うつ病症候群の患者の治療に利用されている[69、70、71、72]。 しかし、うつ病症候群患者の一部は、他のほとんどの抗うつ薬の場合と同様、RLZ に反応しません [73、74]。 したがって、グリアグルタミン酸再取り込みも障害されているうつ病とMetDを併発している患者におけるRLZの効果をさらに調査することは臨床的に興味深いと考えられる。 RLZの3週間の全身注射はCDマウスにおいて比較的高い死亡率(8/34、約24%)を引き起こしたのに対し、RLZの7日間のvHPC内注入を受けたCDマウスはいずれも死亡しなかったことは注目に値する。 さらに、RLZ の末梢注射または vHPC 内注入の繰り返しを受けた HFD マウスはいずれも死亡しませんでした。 したがって、慢性的な全身性RLZ治療が生命を維持するグルタミン酸作動性伝達を損なう可能性があるかどうかをテストするために、さらなる研究が正当化される可能性がある。

HFD誘発性のうつ病様行動は、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（SSRI）であるフルオキセチンの4週間の治療によって軽減される可能性がある。 しかし、フルオキセチンは、過体重、脂肪組織の肥大、脂質異常症、全身性インスリン抵抗性などの HFD 誘発性 MetD 転帰を改善することが知られています [9]。 これらの所見は、SSRI が 2 型糖尿病を合併する大うつ病性障害の成人の血糖コントロールに利点を示すというこれまでの臨床観察と一致しています [10、11]。 フルオキセチンの多面的な効果により、私たちの実験ではこの薬剤が中枢セロトニン伝達の促進、末梢代謝機能障害の改善、あるいは両方の効果の組み合わせによって作用したのかを識別することが困難になっています。 うつ病表現型の中枢神経系調節に焦点を当てるために、本発明者らは、NAcへのグルタミン酸作動性求心性神経系を直接標的とした。

NAcへの3つの主要なグルタミン酸作動性入力のうち、グリアGLASTおよびGLT-1の下方制御はvHPCでのみ観察され、HFDマウスのmPFCまたはBLAでは観察されず、HFDに対するアストロサイトの領域特異的脆弱性を示している。 星状細胞は多様な機能と表現型を持ち[75、76、77]、GFAP、S100β、コネキシン-43、アルデヒドデヒドロゲナーゼ-1ファミリーメンバーL1などの広範囲の分子マーカーを発現します[75、78]。 興味深いことに、マウス脳における GFAP 発現は不均一に分布しており、これは胎児神経上皮の局所的増殖と関連している [79、80]。 長期的な HFD 摂取は海馬の GFAP+ アストロ サイトの形態を変化させる [81]一方、GFAP の変異はアストロ サイトの脂質生合成を混乱させる [82]。 マウスの脳において、海馬は、著しく豊富で規則的な GFAP 染色パターンを発現する数少ない例外の 1 つです [79、80]。 脂質代謝における GFAP+ アストロ サイトの独特の特徴と海馬における高い GFAP 発現プロファイルにより、この領域のアストロ サイトは他の低 GFAP 発現領域よりも HFD 関連の傷害に対してより感受性が高くなっている可能性があります。

不動の時間は、FST の指標とみなされます。 マウスの可動性は体重によって影響を受ける可能性があるため、我々はこの潜在的な交絡因子に注目しました。 vHPC における GLAST と GLT-1 の発現を回復する実験では、遺伝的アプローチと薬理学的アプローチの両方が、FST 中の HFD による不動時間の増加をブロックできましたが、HFD 関連の体重増加には影響しませんでした。 同様に、HFD マウスにおける FST 不動性の増加は、体重に影響を与えることなく、vHPC→NAc グルタミン酸作動性回路の化学遺伝学的阻害によって回復する可能性があります。 これらの結果は、FST中のHFD誘発の不動時間の増加は主に、過体重ではなく、GLASTおよびGLT-1の下方制御によって引き起こされるvHPC→NAcグルタミン酸作動性回路の亢進に起因することを示している。

この研究にはいくつかの制限があります。 まず、げっ歯類モデルでうつ病の表現型を測定するための最良の行動試験については現在議論中です。 この研究では、主要な行動テストとして SPT と FST を使用しました。 FST はもともと抗うつ薬の有効性を研究するために開発されましたが、最近ではうつ病の誘発を評価するための優れた検査であることが疑問視されています [83]。 第二に、遺伝的過剰発現と RLZ の vHPC 内注入の両方が vHPC 内の GLAST および GLT-1 レベルを上方制御する可能性があるが、これらの操作は vHPC→NAc グルタミン酸作動性伝達の活性や SPT および FST の結果には影響を及ぼさないことを観察しました。 CD コントロール マウスで。 この効果の欠如は、CD マウスが非常に効率的なグルタミン酸クリアランスと、FST における SPT/不動時間におけるスクロース消費の天井/床効果を示すという事実によるものと考えられます。 したがって、遺伝的または薬理学的アプローチを使用してグルタミン酸クリアランスを強化したり、行動の読み取り値をベースラインの上限/下限レベルを超えて押し上げることは困難です。 第三に、臨床うつ病には性差が存在することが示されており[84]、前臨床動物モデルもうつ病様行動において性的二型を示す[85、86]。 さらに、GLAST および GLT-1 レベルはエストロゲンによって正に制御されることが知られています [87,88,89,90,91,92]。 性別による潜在的な交絡効果を避けるために、この研究では雄のマウスのみを使用しました。 したがって、雄マウスでの我々の発見が雌マウスで完全には再現されない可能性があります。 最後に、頭蓋内バイオセンサーを使用して細胞外グルタミン酸のレベルを監視しました。 ただし、一部の実験 (レンチウイルスのノックダウンと過剰発現、RLZ の vHPC 内注入) では vHPC への複数回の注入が必要であり、脳組織に損傷を与え、局所的なグルタミン酸濃度に影響を与える可能性があります。 したがって、これらの場合の細胞外グルタミン酸濃度は測定しませんでした。 私たちの調査結果を解釈する際には、これらの制限を考慮する必要があります。

結論として、HFDの長期摂取は、vHPCにおけるグリアグルタミン酸トランスポーターであるGLASTおよびGLT-1の発現を下方制御し、その結果、グルタミン酸クリアランスが無効になり、vHPC→NAcグルタミン酸作動性伝達が亢進し、うつ病様行動を引き起こした。 RLZを体系的に投与すると、vHPCにおけるGLASTおよびGLT-1の発現が回復し、vHPC→NAcグルタミン酸作動性伝達の活性が正常化し、うつ病様行動が減少した。 この研究は、MetD関連うつ病症候群の根底にある回路と分子機構を提供するだけでなく、この特定の種類のうつ病性気分障害に対する治療法の選択もアドバイスし、この研究のトランスレーショナルな可能性を強調しています。

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1) 台湾の国立成功大学医学部実験動物センター、2) 台湾科学技術省国家生物医薬品中核施設のバイオイメージング中核施設、3) 国家機関からの支援とサービスに感謝します。実験動物センター、NARLabs、台湾、4) 中央研究院、台湾の国立 RNAi 中核施設。 このプロジェクトは、台湾科学技術省からの資金提供を受けました (補助金番号: 106-2320-B-006-049、107-2320-B-006-013、108-2320-B-006-001、109-2320-) B-006-043-MY3、110-2320-B-006-021、107-2811-B-006-532、108-2811-B-006-533、109-2811-B-006-520、および 110 -2811-B-006-546)。

国立成功大学医学部基礎医学研究所、台南、70101、台湾、中華民国

ツァイ シェンフェン、スー ペイリン、チェン ユンウェン、チェン ペイチュン、ツェン シュンフェン、クオ ユーミン

国立成功大学医学部細胞生物学・解剖学部、台南、70101、台湾、中華民国

ツァイ・シェンフェン、モハマド・シャハダット・ホサイン、クオ・ユーミン

国立成功大学医学部生理学教室、台南、70101、台湾、中華民国

スー・ペイリン & チェン・ペイチュン

高雄医科大学医学部解剖学教室、高雄、80708、台湾、中華民国

スー・ペイリン

国立成功大学医学部薬理学科、台南、70101、台湾、中華民国

ユン・ウェン・チェン

学際的神経科学、台湾国際大学院プログラム、中央研究院、国立成功大学、台南、70101、台湾、中華民国

モハマド・シャハダット・ホサイン

国立成功大学生命科学部生命科学部、台南、70101、台湾、中華民国

ツェン・シュンフェン

国立成功大学医学部精神科、台南、70101、台湾、中華民国

ポーシー・チェン

依存症研究センター、国立成功大学病院、国立成功大学、台南、70403、台湾、中華民国

ポーシー・チェン

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SF Tsai は研究を概念化し、実験を設計して実行し、データを分析して原稿を準備しました。 PLH は共焦点顕微鏡検査を実施しました。 YWC は原稿にコメントし、フルオキセチンに関連する研究を実施しました。 MSH は行動テストのブラインド分析を実行しました。 PCC、SF Tzeng、PSC は原稿にコメントし、資金を獲得しました。 YMK は研究を概念化し、実験を監督し、結果を解釈し、資金を獲得し、原稿を準備しました。

ユ・ミン・クオ氏への対応。

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ツァイ、SF、スー、PL、チェン、YW。 他。 高脂肪食は、アストロサイトを介した腹側海馬の側坐核へのグルタミン酸作動性求心性神経の過剰活性化を介して、うつ病様の表現型を誘発します。 モル精神医学 27、4372–4384 (2022)。 https://doi.org/10.1038/s41380-022-01787-1

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受信日: 2021 年 10 月 19 日

改訂日: 2022 年 9 月 5 日

受理日: 2022 年 9 月 9 日

公開日: 2022 年 9 月 30 日

発行日：2022年11月

DOI: https://doi.org/10.1038/s41380-022-01787-1

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