脳損傷バイオマーカーは急性疾患の高齢患者のせん妄を予測しない：前向きコホート研究

Scientific Reports volume 13、記事番号: 4964 (2023) この記事を引用

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2 オルトメトリック

メトリクスの詳細

せん妄は、一般的で重篤な、多くの場合予防可能な神経精神医学的緊急事態であり、主に注意力と意識の障害を特徴とします。 全身性の損傷と炎症が血液脳関門（BBB）の損傷を引き起こし、さらなる炎症と細胞死を引き起こすグリアとニューロンの活性化が、せん妄の病態生理学を支える最も受け入れられた理論である。 この研究は、急性期の高齢患者における入院時の脳損傷バイオマーカーとせん妄との関係を評価することを目的としています。 我々は、高齢患者の入院時の血漿S100Bレベルを分析する前向きコホート研究を実施した。 私たちの主な結果はせん妄の診断でした。 副次アウトカムは、S100B、NSE、タウタンパク質、せん妄診断と患者のアウトカム（集中治療室への入院、入院期間、院内死亡率）との関連性であった。 我々は194人の患者を分析し、46人（24％）がせん妄を発症し、25人が入院時、21人が入院中に発症した。 せん妄を発症した患者の入院時の S100B の中央値は 0.16、せん妄を発症しなかった患者の中央値は 0.16 でした (p: 0.69)。 入院時の S100B レベルは、急性期の高齢患者のせん妄を予測しませんでした。

治験登録: この研究は、地元の治験審査委員会 (CAPPESq、番号 77169716.2.0000.0068、2017 年 10 月 11 日) によって承認され、ブラジル臨床試験登録 (ReBEC、番号 RBR-233bct) に登録されました。

せん妄は、注意と意識の障害を特徴とする、一般的で重篤な、多くの場合予防可能な神経精神医学的緊急事態です1,2。 これは急性かつ重度の脳機能障害を表し、病院や集中治療室（ICU）の入院期間の延長、持続的な認知機能の低下、死亡率の増加と関連しています3。

全身性の損傷と炎症が血液脳関門（BBB）損傷を引き起こし、グリアとニューロンの活性化がさらなる炎症と細胞死を引き起こすことが、せん妄の病態生理学を支える最も一般的な理論です4。 認知検査5に加えて、いくつかの血漿バイオマーカーとサイトカインがせん妄診断のために以前に研究されています6。 有望なバイオマーカーは、アストロサイトによって発現され、細胞死だけでなくBBBの完全性と透過性も反映するS100カルシウム結合タンパク質B（S100B）です。 ニューロン特異的エノラーゼ（NSE）はニューロンに非常に特異的なアイソザイムであり、低酸素性脳損傷のバイオマーカーであり、心停止後の予後不良のマーカーです。 タウタンパク質は軸索の微小管の安定性を維持し、認知障害の形態に関係します7、8、9。 しかし、これらの分子がどのように相互作用し、せん妄の発生とどのように関連しているのかを完全に理解するには、文献には多くのギャップがあります10、11。 具体的には、一部の研究ではせん妄患者の血清S100Bレベルが高いことが示されている一方、他の研究ではこのタンパク質とせん妄またはその他の有害転帰との関連性が示されていないため、S100Bに関するデータは矛盾しています10。 さらに、炎症性バイオマーカーと脳関連バイオマーカーと救急科（ED）せん妄との関連を評価した研究はありません11,12。

私たちの主な目的は、入院時の S100B レベルと、急性期の高齢者におけるせん妄の発生との関連性を評価することでした。 我々はまた、S100B、NSE、タウおよびサイトカインパネル（IL-1B、IL-4、IL-10、TNF-αおよびIFN-γ）とせん妄との関連性を評価することも目的とした。 私たちは、S100B、NSE、およびタウのレベルの増加はせん妄のリスクの増加と関連しているのではないかと仮説を立てました。

私たちは、2019 年 9 月 30 日から 2020 年 3 月 17 日までの間に三次大学病院の救急外来に入院した患者を前向きに検査しました。サンパウロ病院は、ブラジルのサンパウロにある 2,200 床の病院です。高度に複雑な医療および外科患者のケアに専念しています。 このレポートは、STROBE ガイドラインと推奨事項に従って発行されています13。

対象となる患者は65歳以上で、入院期間が24時間未満であった。 以下の基準に従って候補者を除外しました。 (a) 入院前 30 日以内に以前の入院歴がある。 (b) 終末期ケアのための入院。 (c) 48 時間以内に退院すると予想される。

この研究は、地元の治験審査委員会（Commissão de Ética para Análise de Projetos de Pesquisa do HCFMUSP [CAPPESq]、番号 77169716.2.0000.0068、2017 年 10 月 11 日）によって承認され、ブラジル臨床試験登録簿 [(ReBEC)、番号。 RBR-233bct)]。 私たちはすべての参加者またはその法定代理人から書面によるインフォームドコンセントを取得し、REDCap® (研究電子データキャプチャ) リソースを使用してすべての研究関連データを安全に管理しました14。

訓練を受けた研究者は、標準化された REDCap フォームを使用して研究のインタビューと評価を完了しました。 私たちは、年齢、性別、識字レベル、病歴、チャールソン併存疾患指数 (Charlson)15、FRAIL スケールを使用した虚弱状態 16、ポリファーマシー (5 種類以上の薬剤の慢性使用)、入院診断などのベースラインの社会人口学的データと臨床データを収集しました。 我々は、日常生活活動 (ADL) と 10 点認知スクリーニング (10-CS) スケールをそれぞれ使用して、機能評価と認知評価を実行しました17。

私たちは、せん妄を検出するために、混乱評価法 (CAM) アルゴリズム 5 を 1 日 2 回実行しました。 最初の評価は救急外来で実施し、その後の評価は患者の割り振りに応じて病棟またはICUで実施しました。 私たちの標準化された面接プロトコルには、簡単な神経精神医学的既往歴、認知スクリーニング（10-CS）、注意力テスト（曜日逆算と警戒 A テスト）18、意識レベルの評価（リッチモンド興奮鎮静スケール [RASS]）19、および電子カルテの改訂20． せん妄エピソードは、患者が 2 回連続の評価でせん妄でなかった場合に解決したとみなされました。

私たちの評価者は、シミュレーションとベッドサイド評価を含む研究開始前のトレーニングセッションに参加し、CAMベースのせん妄診断について高い評価者間信頼性レベル（> 95%）を達成しましたが、評価者がせん妄の存在について不確かな場合は常に、2人の経験豊富な医師（JCGA および FBG）は、最終診断を確認するために評価を繰り返すか再検討しました。

研究に組み込む際に以下の臨床検査を収集しました:血球数、C反応性タンパク質、血小板、クレアチニン、血中尿素窒素、ビリルビン、炎症性バイオマーカー(IL-1B、IL-4、IL-10、INF-gおよびTNF-α)および神経損傷バイオマーカー (S100B、ニューロン特異的エノラーゼおよびタウタンパク質)。

患者が救急室にいる間に、3 人の登録看護師がサンプリングを実施しました。サンプリングは、静脈穿刺によって採取された 30 ml の血液で構成されていました。 脳損傷バイオマーカー分析に使用した血液サンプルはすぐに 10 分間遠心分離され、血漿は長期保存およびさらなる処理のために -80 °C の冷凍庫に移される前に、-20 °C で最大 48 時間保存されました。

磁気ビーズイムノアッセイ Milliplex® および MAGPIX® システム (Merck Millipore、米国) を使用して、サイトカインの血漿レベルを測定しました。

サンプリング手順は、封入時に実行され (S1)、封入の 72 時間後に繰り返されました (S2)21。 入院後 72 時間以内に退院または死亡した参加者、または追加のサンプルの提供を拒否した参加者には、再度穿刺は行われませんでした。 S2 後に陰性 CAM から陽性 CAM (せん妄発生)、または陽性から陰性 CAM (せん妄解消) に変換した参加者から 3 番目のサンプル (S3) を取得しました (図 1)。

学習手順のフローチャート。

私たちの主な結果は、CAM基準に基づくせん妄の全体的な発生でした。 副次アウトカムは、S100B、NSE、タウタンパク質、せん妄診断と患者のアウトカム（集中治療室への入院、入院期間、院内死亡率）との関連性であった。

我々は登録患者の総数を制限した便利なサンプルを使用しました22。 私たちの救急病院は毎月 800 人の高齢患者に診療を提供しており、そのうち 30% が入院の対象であるにも関わらず、これらの患者のほとんどは他のそれほど複雑ではない病院から転院しており、募集時点で 24 時間以上入院していました。 したがって、200 人の患者が 6 か月間登録されると予測され、1 週間あたり 7 ～ 10 人の適格患者が期待されました。 新型コロナウイルス感染症（COVID-19）のパンデミックが始まったため、予定よりも1か月早く募集を終了しました。

登録されたすべての患者は、治療意図に基づいて一次および二次アウトカムの分析に含まれました。 どの変数が正規分布しているのか、どの変数が非正規分布しているのか、特に S100B の結果を決定するために、Shapiro-Wilk 検定を使用して分析を開始しました。 次に、正常変数と非正常変数のそれぞれに対して対応のない t 検定またはクラスカル・ワリスを使用してせん妄の発生に応じた分析を実行し、ピアソンの χ2 検定を使用してカテゴリ変数を分析しました。

すべての分析は Stata ソフトウェア バージョン 10 を使用して実行されました。

この研究は、サンパウロ大学の研究倫理委員会 Commissão de Ética para Análise de Projetos de Pesquisa do HCFMUSP (CAPPESq)、第 2 号によって承認されました。 2017 年 10 月 11 日に 77169716.2.0000.0068 として登録され、ブラジル臨床試験登録簿 (ReBEC、番号 RBR-233bct) に登録されました。 すべての参加者または法定代理人は、研究への登録前に書面によるインフォームドコンセントを提出しました。

参加者は 194 名でした (図 2 および表 1)。 彼らのほとんどは女性 (60.52%) で、平均年齢は 74.7 (± 7.4) 歳、入院期間は中央値 8 (4 ～ 15) 日でした。 入院の主な原因は敗血症（49人、25％）で、次いで心血管疾患（20％）、脳血管疾患（14％）、腹部外科疾患（10％）であった。 全体として、72% が病棟に紹介され、サンプルの 28% が 4 (2 ～ 7) 日間の滞在を伴う ICU 入院を必要とし、22% が侵襲的人工呼吸器を必要とし、14% が死亡しました。 (補足付録: 結果)。 46 名 (24%) でせん妄が検出されました。25 名が入院時 (蔓延せん妄)、21 名が入院中 (偶発せん妄) でした。 せん妄患者はかなり高齢で、脳血管障害や認知症の病歴がより多かった。 さらに、せん妄患者では入院日数が長くなり（平均10対7、p = 0.0212）、ICU治療の必要性が増加し（41.3% vs 24.3%、p = 0.0256）、死亡率が増加しました（32.61% vs 7.43%、p < 0.0001）。 ） （表1）。

研究対象集団の登録を示すフローチャート。

ED 入院時の血漿 S100B およびその他のバイオマーカー濃度は、入院中のせん妄診断のリスク増加とは関連しませんでした (表 2) (補足付録: 結果バイオマーカー)。

ROC後の分析では、せん妄を発症するリスクのある患者（つまり、登録時にせん妄のない患者）のみが評価され、CAM陽性で入院した25人の患者は除外された。 表 3 は、入院中にせん妄を発症した患者と発症しなかった患者の間で、S100B、NSE、およびタウの血漿レベルを比較しています。

入院中のせん妄患者 21 名を対象に、せん妄前およびせん妄中に血漿 S100B、NSE、およびタウを測定しました (せん妄発生率)。 レベルは 2 つのグループで有意な差はありませんでした (表 4)。

血漿 S100B、NSE、およびタウタンパク質レベルは転帰と有意な相関はありませんでした (表 5)。

私たちの研究は、入院時の血清S100Bが高齢の急性期患者のせん妄と関連していないことを実証しました。

これまでの研究では、ICU 患者における S100B の血漿レベルとせん妄の発生 23,24 および期間 25 との関連が実証されています。 血中の S100B 増加のメカニズムは不明です。 著者らは、複数の異なる機構（低酸素症など）によって引き起こされる脳または大脳外の細胞損傷が神経炎症を引き起こし、その後BBBの透過性が増加し、最終的にはアストロサイトによるS100B産生を上方制御する可能性があると仮説を立てている26。 これらの結果は全員一致ではなく、ICU 患者を対象とした以前の研究では、S100B の血漿レベルとせん妄の発生との関連性は確認されていませんでした 27。

私たちの結果は McNeil らの結果と一致しています。 Delineate 研究では、血清 S100B レベルとせん妄期間との関連性は実証されませんでした 12。 我々は、せん妄の発症には多因子性があり、おそらく全身性炎症や内皮機能不全が含まれると考えていますが、この関連性はベースラインの患者の状態によって変化する可能性があります。

一方、van Munster et al. は、せん妄のない患者よりも、せん妄中およびせん妄後の重症高齢患者の血漿 S100B レベルが高いことを実証しました 28。 これらの結果は私たちの患者では再現されませんでした。 著者らは、せん妄後もS100Bレベルが高いままであり、これは星状細胞の活発な刺激またはBBBの透過性の増加を示している可能性があると報告した。 彼らはせん妄の発生におけるS100Bの役割を評価しておらず、測定値ではS100Bが入院後48時間で発生したことは言及する価値がある。

興味深いことに、van Munster はせん妄の予測における S100B の役割も研究し、手術を受けた患者のうち、せん妄を発症した患者の S100B レベルが、せん妄を発症しなかった患者よりも高いことを実証しました 29。 これらの所見は、同じ著者が脳脊髄液 (CSF) における S100B の術前の役割を評価した際に再現されませんでした 30。

私たちの研究では、ED での入院時の血漿 NSE またはタウ レベルと入院中のせん妄の発生との間に統計的に有意な関連性は示されていません。 私たちが知る限り、これは患者が救急外来にいる間にこれらのタンパク質を分析した最初の研究です。 私たちの発見は、ICU環境の臨床患者および外科患者におけるこの関連性を実証した以前の研究とは異なります24、27、31、32。

いくつかの制限を認識する必要があります。 まず、S100B 値は末梢血で測定されたものであり、必ずしも脳内の値と一致するとは限りません。 通常の条件下では、血清 S100B 含有量は CSF33 よりも低くなります。 しかし、私たちは実現可能で再現性のある血清バイオマーカーを探していました。 第二に、研究期間中に登録されなかった患者がかなりの数いた。 私たちの研究チームは毎日午前中に患者を募集しましたが、一部の患者は病棟または ICU に移送されるまで救急外来に数時間滞在しました。 サンプルサイズから、結果はタイプ 2 エラーに関連付けられる可能性があります。 それにもかかわらず、サンプルサイズがほぼ 200 人の患者であるため、この実用的な ED 研究では効果量が小さすぎ、確立されていなかったとは無関係であると私たちは考えています。 最後に、おそらくすべてのせん妄が神経損傷や BBB 損傷に起因するわけではありません。 敗血症関連脳症や薬物離脱など、せん妄の原因は他にもあります。 これは、すべてのせん妄患者で S100B が上昇するわけではない可能性があり、さらなる研究で S100B、NSE、タウとその後の認知機能低下との関連性を調査する必要があることを意味します。

入院時に測定されたS100Bおよびその他の脳損傷バイオマーカーは、急性期の高齢患者のせん妄と関連していません。 これらの関係をより明確にするためには、他の研究者との今後の研究と、せん妄の経過および長期的な認知結果全体にわたる一連のバイオマーカー測定が必要である。

この研究中に生成または分析されたすべてのデータは、この公開された論文に含まれています（補足ファイル「結果バイオマーカー」および「結果」）。

10 ポイント認知スクリーナー

日常生活の行動

血液脳関門

混乱の評価方法

脳脊髄液

救急科

集中治療室

ニューロン特異的エノラーゼ

リッチモンド興奮鎮静スケール

研究の電子データの取得

S100 カルシウム結合プロテイン B

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リファレンスをダウンロードする

著者らは、サンパウロ大学医学部の病院の救急科のスタッフ全員に感謝します。

この研究は、Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP)、助成金 #2016/14.566-4 の支援を受けました。

サンパウロ大学医学部、臨床救急分野、サンパウロ、ブラジル

フリオ・セザール・ガルシア・デ・アレンカール, アグネス・アラウホ・サルディーニャ・ピント, ヴィクトル・ヴァン・ヴァイスバーグ, ルス・マリーナ・ゴメス・ゴメス & ヘラルド・ポッソロ・ソウザ

ブラジル、サンクリストヴァン州セルジッペ連邦大学医学部大学病院

フラビア・バレット・ガルセス

ポルトアレグレ臨床病院、リオグランデドスル連邦大学、ポルトアレグレ、ブラジル

ルーカス・オリベイラ・ジュンケイラ・エ・シルバ

ブラジル、サンパウロ州立サンパウロ大学ボトゥカトゥ医学部腎臓内科

ルーカス・デ・モラエス・ソレール

サンパウロ大学公衆衛生学部栄養学科（ブラジル、サンパウロ）

シャーリー・ステファニー・ムニョス・フェルナンデス & サンドラ・マリア・リマ・リベイロ

健康科学部 アルバート アインシュタイン、イスラエルータ病院 アルバート アインシュタイン、サンパウロ、ブラジル

チアゴ・ジュンケイラ・アヴェリーノ・シルバ

サンパウロ大学バウル歯学部医学コース、9、Dr. Octávio Pinheiro Brisolla、バウル、SP、17012-901、ブラジル

フリオ・セザール・ガルシア・デ・アレンカール

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JCGA、FBG、TJAS、HPSが企画・監修に携わりました。 JCGA、SMLR、FBG、SSMF が測定を実施し、JCGA、AASP、LOJS、LMS、VVV が実験データを処理し、原稿を作成し、図と物語をデザインしました。 LMGG が統計分析を実行しました。 著者全員が結果について議論し、原稿についてコメントしました。 すべての著者は原稿を読み、投稿を承認しました。 この原稿は出版されておらず、言語を問わず、全体または一部を他の場所で出版することは検討されていません。 私たちは、すべての参加者またはその法定代理人から、出版の許可を含む書面によるインフォームドコンセントを取得しました。

フリオ・セザール・ガルシア・デ・アレンカールへの通信。

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転載と許可

デ・アレンカール、海上保安庁、ガルセズ、FB、ピント、AAS 他。 脳損傷バイオマーカーは急性疾患の高齢患者のせん妄を予測しない：前向きコホート研究。 Sci Rep 13、4964 (2023)。 https://doi.org/10.1038/s41598-023-32070-0

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受信日: 2022 年 10 月 26 日

受理日: 2023 年 3 月 22 日

公開日: 2023 年 3 月 27 日

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-32070-0

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