アスペルロシドはカドミウムを弱める

Scientific Reports volume 13、記事番号: 5698 (2023) この記事を引用

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この研究では、カドミウム誘発腎心毒性に対するアスペルロシド (ASP) の保護効果を調査しました。 ラットを５０ｍｇ／ｋｇのＡＳＰで５週間処置し、ＡＳＰ処置の最後の４週間はＣｄＣｌ２（５ｍｇ／ｋｇ、経口、１日１回）で処置した。 血中尿素窒素（BUN）、クレアチニン（Scr）、アスパラギン酸トランスアミナーゼ（AST）、クレアチンキナーゼ-MB（CK-MB）、トロポニンT（TnT）および乳酸デヒドロゲナーゼ（LDH）の血清レベルを評価した。 オキシド炎症パラメーターは、マロンジアルデヒド (MDA)、還元グルタチオン (GSH)、カタラーゼ (CAT)、スーパーオキシドジスムターゼ (SOD)、腫瘍壊死因子アルファ (TNF-α)、インターロイキン-6 (IL-6)、インターロイキン - 1β (IL-1β) および核因子カッパ B (NF-κB)。 さらに、カスパーゼ 3、トランスフォーミング成長因子 -β (TGF-β)、α-平滑筋アクチン (α-SMA)、コラーゲン IV、および Bcl2 の心腎レベルを ELISA または免疫組織化学的アッセイによって測定しました。 結果は、ASP が Cd 誘発酸化ストレス、血清 BUN、Scr、AST、CK-MB、TnT、LDH、および組織病理学的変化を有意に減少させることを示しました。 さらに、ASP は、カスパーゼ 3 および TGF-β レベルを低下させ、α-SMA およびコラーゲン IV の染色強度を低下させるとともに、Bcl2 強度を増加させることにより、Cd 誘発性心腎、アポトーシスおよび線維症を顕著に軽減しました。 これらの結果は、ASP が、酸化ストレス、炎症、線維症およびアポトーシスの減少に起因すると考えられる Cd 誘発性の心臓および腎臓毒性を軽減することを明らかにしました。

天然に存在する有毒な重金属であるカドミウム (Cd) は、地殻中に低濃度で存在しますが、この発がん性金属の濃度は、工業（金属合金、ニッケル - カドミウムなど）を含むいくつかの要因により、近年大気中で大幅に増加しています。電池、汚染水、食品、土壌）、農業（肥料）、環境汚染（タバコの煙）。 Cd は安定した二価カチオン特性により非生分解性であり、人間の健康に重大なリスクをもたらします 1,2。 カドミウムの毒性によって引き起こされる多臓器損傷についての証拠が蓄積されています。 Cd は、心臓、腎臓、肝臓、精巣の損傷に関与していると考えられています3,4。 さらに、慢性的なカドミウムへの曝露は、骨粗鬆症、骨折、貧血を引き起こす可能性があります5。

活性酸素種 (ROS) の過剰な生成によって生じる酸化ストレスは、カドミウム誘発性多臓器毒性の発症に関与する主な原因です。 酸化ストレスと ROS は、炎症誘発性サイトカインの生成を介して炎症カスケードを刺激することができます 6,7。 さらに、Cd はスルフヒドリルの恒常性を破壊し、最終的に抗酸化防御の抑制を引き起こすと同時に、細胞のアポトーシスを促進する可能性があります 8,9。 キレート療法などのアプローチには毒性進行のリスクが伴う可能性があるため、Cd の有害な毒性を軽減することは非常に困難です9。 しかし、近年、抗酸化療法は酸化ストレスや炎症に対する阻害作用により、薬物/金属誘発臓器毒性の予防や治療において大きな注目を集めています8,10,11。 酸化剤と抗酸化剤のバランスの崩壊と炎症反応の誘導は、カドミウム誘発毒性に関与する主要なメカニズムであるため、酸化炎症の除去はカドミウムの毒性を軽減するための実行可能な治療戦略である可能性があります。

アスペルロシド (ASP) はアカネ科植物に含まれるイリドイド配糖体であり、強力な抗炎症作用、抗がん作用、抗肥満作用、抗酸化作用を示すことが報告されています 12,13。 ASP は、DSS 誘発性慢性大腸炎における酸化炎症反応を軽減しました14。 別の研究では、ASP は急性肺損傷における NF-κB および MAPK 炎症経路を阻害しました 15。 さらに、Peng ら。 らは、ASP が酸化ストレスと炎症を調節することにより、シクロホスファミド誘発性の尿毒性に対して尿路保護効果を示すことを報告しました 16。 しかし、カドミウム誘発性腎心臓毒性の軽減における ASP の可能性に関する研究はありません。 これに関連して、この研究では、ラットにおけるカドミウム誘発毒性に対する ASP の腎心臓保護的役割を調査しました。

アスペルロシド (中国、上海の上海元業生物技術有限公司から購入) は、中国、亳州大学の Jian Tang 教授から感謝の気持ちを込めて贈られました。 塩化カドミウム (CdCl2) は、米国セントルイスの Sigma-Aldrich Chemical Company から入手しました。 使用した他の化学物質はすべて分析グレードのものでした。

この研究は、24 匹の成体雄 Sprague Dawley ラット (180 ～ 220 g) を対象に実施されました。 ラットは、国立衛生研究所の実験動物の管理と使用に関するガイドライン (NIH Publications No. 8023、1978 年改訂) に従って収容、給餌、治療され、蕪湖市第二人民病院の施設内動物倫理委員会の承認を受けました。 。 この研究はARRIVEガイドラインに従って報告されています。

標準的な畜産条件下で、ラットに標準的な齧歯動物用飼料（TROPHIC Animal Feed High-tech Co., Ltd.、南通、中国）および水を自由に与えた。 7 日間の順応後、ラットを次のように 6 匹ずつ 4 つのグループに分けました。正常対照は生理食塩水で 5 週間処理しました。 ASP対照群は50mg/kgのASPで5週間治療。 Cd 対照群は生理食塩水で 5 週間治療し、治療の最後の 4 週間は 5 mg/kg CdCl2 で治療しました。 ASP + Cd グループは 50 mg/kg ASP で 5 週間治療し、最後の 4 週間の ASP 治療では 5 mg/kg CdCl2 で治療しました。 CdCl2 と ASP を生理食塩水に可溶化し、強制経口投与によって動物に投与しました。 この研究で使用された ASP と CdCl2 の用量は、以前の研究から採用されました 9,10。 最後の治療後、すべての動物を一晩絶食させ、チオペンタール麻酔下で心臓穿刺により血液サンプルを採取した。 血液を遠心分離して血清を得て、生化学分析に使用した。 動物は頸椎脱臼により屠殺され、心臓と腎臓の組織が切除され、冷たい生理食塩水で洗浄され、切除された組織の大部分は直ちに液体窒素で凍結され、さらなる分析まで-80℃で保存されました。採取した組織の一部は、組織病理学的および免疫組織化学的研究のために 10% 緩衝ホルマリン溶液で固定されました。

血清尿素窒素（BUN）、クレアチニン（Scr）、アスパラギン酸トランスアミナーゼ（AST）、クレアチンキナーゼ-MB（CK-MB）、トロポニンT（TnT）および乳酸デヒドロゲナーゼ（LDH）の血清濃度は、市販のアッセイキットを使用して測定されました。 Jiancheng Bioengineering Institute (中国、南京) および Cusabio Technology (中国、武漢) はメーカーのプロトコルに従っています。

腎臓および心臓組織を0.1 M リン酸緩衝液（10% w/v、pH 6.8）中でホモジナイズし、遠心分離（6000 g、4 °Cで30分間）し、両方の組織から得た上清をスーパーオキシドジスムターゼの分析に供しました。 （SOD）、カタラーゼ（CAT）、還元型グルタチオン（GSH）およびマロンアルデヒド（MDA）レベルは、生化学アッセイキット（Jiancheng Bioengineering Institute、南京、中国）を使用して、メーカーのプロトコルに従って測定しました。

同様に、ホモジネート中の腫瘍壊死因子アルファ (TNF-α)、インターロイキン 6 (IL-6)、インターロイキン 1 ベータ (IL-1β) および核因子カッパ B (NF-κB) のレベルを標準 ELISA を使用してアッセイしました。アッセイキット（Abcam、ケンブリッジ、英国）の製造業者のプロトコールに従った方法。 カスパーゼ 3 および TGF-β レベルは、Cusabio Technology (中国) の ELISA キットを使用して測定しました。

10% 緩衝ホルマリンに保存した腎臓および心臓の標本をすすぎ、アルコールで脱水し、キシレンを使用して透明にし、パラフィンに包埋しました。 標本はさらに切片化され、エオシンおよびヘマトキシリン (H&E) で染色されました。 染色されたスライドを光学顕微鏡を使用して調べ、写真撮影した。

組織学的評価に使用したのと同じ標本からパラフィン切片を脱パラフィンし、抗原賦活化を行った。 3% H2O2 で内因性ペルオキシダーゼをブロックした後、切片を PBS で洗浄し、一次抗体 (Ventana Medical Systems, Inc, USA) とともに 4 °C で一晩インキュベートし、続いて二次抗体とともに室温で 2 時間インキュベートしました。 その後、組織切片を3,3'-ジアミノベンチジンで染色し、ヘマトキシリンで3分間対比染色した。 茶色の顆粒は免疫組織化学的陽性染色を示した。 組織の顕微鏡画像は、ImageJ ソフトウェアを使用して定量的に評価されました。 免疫染色されたタンパク質の平均色パーセント領域は、ImageJ ソフトウェア (NIH、米国) を使用して定量的に評価されました。 簡単に説明すると、各サンプルの組織切片あたり 10 個の重複しないフィールドをランダムにスキャンして、異なるグループにおける α-SMA、コラーゲン IV、および Bcl2 の免疫組織化学的発現レベルの相対面積パーセンテージを決定しました。 陽性領域は、陽性染色領域を全組織領域で割った割合として計算されました。

結果は平均±標準偏差として表され、GraphPad (バージョン 9.0) を使用して分析されました。 グループ間の差異は、一元配置分散分析を使用して分析され、その後、多重比較のためにニューマン・クールス検定が行われました。 P < 0.05 を統計的有意性として設定しました。

動物の管理および実験手順は、国立衛生研究所（NIH Publications No. 8023、1978 年改訂）のガイドラインに従って実施され、蕪湖市第二人民病院の施設内動物倫理委員会の承認を得た。

Cdを投与したラットの血清BUNおよびScrは、正常群およびASP対照群と比較して有意に上昇した(p<0.05、図1)。 興味深いことに、ASP の補給は、Cd 群と比較して、これらの腎機能パラメーターの上昇レベルを顕著に減少させました (P < 0.05)。 一方、AST、CK-MB、TnTおよびLDHの血清濃度はCd群で著しく高かったが、ASPによる治療によりCd群と比較してこれらのバイオマーカーのレベルの上昇が逆転した（図1）。

カドミウムを投与したラットの血清BUN、クレアチニン、AST、CK-MB、TnTおよびLDHに対するアスペルロシドの影響。 ヒストグラムは平均±SD (n = 6) を表します。 すべてのパネルについて: 正常群および ASP 対照群と比較して ##p < 0.05; ** Cd 対照群と比較して p < 0.05。

肝臓および心臓の抗酸化酵素レベルに対する ASP の効果を図 2 に示します。Cd ラットでは、CAT、SOD、および GSH レベルの大幅な低下によって観察されるように、酸化ストレスの増加が示されましたが、一方、MDA レベルは正常ラットおよび心臓抗酸化酵素レベルと比較して顕著に上昇していました。 ASP 対照群 (図 2、p < 0.05)。 しかし、ASPで治療した動物では、MDAレベルが大幅に減少しましたが、SOD、CAT、およびGSHの活性はCdグループと比較して顕著に増加しました（図2）。

カドミウムを投与したラットの腎臓および心臓のCAT、SOD、GSHおよびMDAレベルに対するアスペルロシドの影響。 ヒストグラムは平均±SD (n = 6) を表します。 すべてのパネルについて: 正常群および ASP 対照群と比較して ##p < 0.05; ** Cd 対照群と比較して p < 0.05。

ラットをカドミウムに4週間曝露すると、対照群と比較して、TNF-α、IL-6、IL-1βなどの炎症誘発性サイトカインの腎心臓レベルが有意に増加しました（図3）。 対照的に、ASP 処置ラットは、Cd グループと並べると、TNF-α、IL-6、および IL-1β の濃度が大幅に低下しました (図 3)。 さらに、結果はまた、Cd 群の NF-κB レベルが正常ラットおよび ASP 対照ラットと比較して顕著に上昇している (p < 0.05) のに対し、ASP による治療は Cd 群と比較して NF-κB レベルを有意に調節することも示しました。 (図3)。

カドミウムを投与したラットの腎臓および心臓のTNF-α、IL-6、IL-1βおよびNF-κBに対するアスペルロシドの影響。 ヒストグラムは平均±SD (n = 6) を表します。 すべてのパネルについて: 正常群および ASP 対照群と比較して ##p < 0.05; ** Cd 対照群と比較して p < 0.05。

4 週間の Cd 投与により、対照群と比較した場合、Cd 群のカスパーゼ 3 および TGF-β の心腎レベルが有意に (p < 0.01) 増加しました (図 4)。 一方、ASP (50 mg/kg) での治療は、Cd 群と比較して、Cd を介したカスパーゼ 3 および TGF-β の増加を有意に減少させました (図 4)。

カドミウムを投与したラットの腎臓および心臓のカスパーゼ 3 および TGF-β に対するアスペルロシドの影響。 ヒストグラムは平均±SD (n = 6) を表します。 すべてのパネルについて: 正常群および ASP 対照群と比較して ##p < 0.05; ** Cd 対照群と比較して p < 0.05。

Cd 群の H&E 染色腎組織は、正常群および ASP 対照群と比較した場合、糸球体の収縮と萎縮、メサンギウムの拡大と炎症細胞の浸潤、ならびに重大な尿細管の乱れを含む大きな変化を示しました (図 5)。 Cdラットとは対照的に、ASP処置群では腎組織病理学的変化が顕著に減少した(図5)。

カドミウムを投与されたラットの腎臓および心臓組織における組織病理学的変化。 黒い矢印: 尿細管と炎症細胞の凝集体。 X 400。バー = 100 μm。

さらに、Cdグループの心臓組織は、明確に配置および構造化された心筋線維および心筋細胞を有する正常グループと比較して、心筋線維の乱れ、顕著な炎症細胞浸潤を伴う心筋内の血管のうっ血および壊死性筋細胞を示した（図5）。 一方、ASP 処置ラットの心臓組織の H&E 切片では、Cd 単独投与群で観察された組織病理学的損傷の有意な軽減が示されました (図 5)。

腎臓および心臓組織における Bcl2、α-SMA、およびコラーゲン IV の免疫組織化学的タンパク質発現を図 6 に示します。正常グループおよび ASP コントロールグループと比較すると、α-SMA とコラーゲンの染色強度が大幅に増加しました。 IV、一方、Bcl2 の染色強度は Cd グループで著しく減少しました。 一方、ASP 処理は、Cd グループと比較した場合、Bcl2 染色強度を顕著に増加させ、その後、α-SMA およびコラーゲン IV の蓄積を減少させました (図 6)。

(A) カドミウムを投与したラットの腎臓組織における Bcl2、IV 型コラーゲン、および α-SMA の免疫組織化学的染色、(B) Bcl2、IV 型コラーゲン、および α-SMA の定量的レベル。 (C) カドミウム投与ラットの心臓組織における Bcl2、IV 型コラーゲン、α-SMA の免疫組織化学的染色、(D) カドミウム投与ラットの心臓組織における Bcl2、IV 型コラーゲン、α-SMA の定量的レベル データは平均 ± SD (n = 4) として表示されました。 。 正常群およびASP対照群と比較して##p < 0.05; ** Cd 対照群と比較して p < 0.05。

腎毒性と心臓毒性は、カドミウム曝露に関連して最も頻繁に遭遇する健康への悪影響の 2 つです。 カドミウムは有毒な重金属であり、産業汚染や農業汚染を含む多くの人間活動により環境中に広く拡散しています。 この金属が環境中に存在することは、植物、動物、人間などの生物にとって非常に有害です17,18。 カドミウムは土壌、野菜、果物だけでなく汚染水にも含まれており、これらの汚染された食品や水のサンプルを吸入/摂取すると、特に長期間摂取した場合にさまざまな臓器毒性を引き起こします17,19。 複数の研究により、心臓、肝臓、腎臓、精巣がカドミウム毒性の主な標的臓器であることが示されています20、21、22。 したがって、この研究では、ラットにおけるカドミウム誘発腎心臓毒性の改善における ASP の役割を調査しました。

この研究の結果は、カドミウム中毒が BUN とクレアチニンの血清レベルの大幅な増加につながることを示しました。 これらの腎臓の生化学的パラメータは、腎損傷に関係する標準的なバイオマーカーと考えられています。 腎臓に損傷が生じると、これらのマーカーが血流に漏出し、そのレベルが上昇します 17,23。 ASP による治療により、これらの腎障害指標のレベルが大幅に減少しました。 一方、カドミウム中毒後の血清 TnT、LDH、CM-KB、および AST レベルには有意な増加が観察されました。 一般に、TnT、LDH、CM-KB、および AST は、通常の生理学的条件下では心筋細胞の細胞質に存在します。 しかし、心臓の損傷や心臓損傷が明らかな場合、これらの酵素も血流中に放出され、血清中の酵素レベルの上昇につながります。 したがって、これらのバイオマーカーは心筋損傷の指標と考えられています 24,25。 ASP と Cd を同時投与すると、これらの心臓バイオマーカーのレベルが顕著に減少しました。 これらの結果は、カドミウム中毒に曝露された動物の腎心臓組織の組織病理学的分析によってさらに検証され、壊死、炎症細胞の浸潤、構造構造の乱れなどの重篤な病理学的欠陥が明らかになった一方、カドミウム中毒動物をASPで治療すると、これらの変化が減少した。正常に近い。

Cd 毒性を媒介する主な病態生理学的メカニズムは、活性酸素種と酸化ストレス媒介損傷に依存しています。 カドミウムなどの重金属などの有毒物質に長期間曝露すると、ミトコンドリアでの ROS 生成が雪崩を打って、酸化ストレスに関連する一連の経路が引き起こされることはよく知られています 26、27、28。 Cd は、スーパーオキシド、過酸化水素、一酸化窒素、ヒドロキシルラジカルなどの ROS の形成を間接的に誘導し、ミトコンドリアにおける電子伝達鎖の阻害、細胞内 GSH の枯渇、過酸化脂質の生成を引き起こします4。 報告されているカドミウムを介した毒性の多くは、酸化還元不均衡、特に GSH レベルの低下、抗酸化酵素活性、脂質過酸化の増加によるものです。 実際、脂質の過酸化はカドミウム誘発性の酸化ストレスの主な特徴であると考えられており、暴露の範囲または期間に正比例することが示されています4,29。 最近の研究では、カドミウムの毒性によりタンパク質の酸化と脂質の過酸化が増大し、同時にラットの腎臓における抗酸化酵素活性 (SOD、CAT、GPx) が低下したことが明らかになりました 30。 エルマラら。 また、カドミウム毒性に曝露されたラットの精巣では、MDA レベルの増加と、それに対応する抗酸化酵素の抑制が報告されました 31。 これらの報告と一致して、カドミウム中毒はGSHレベルとSODおよびCATの活性の大幅な低下をもたらし、一方MDAは顕著に増加した。 興味深いことに、ASP は、治療を受けたラットにおいて脂質過酸化 (MDA) を減少させ、SOD、CAT、および GSH レベルの活性を増加させることにより、強力な抗酸化効果を発揮しました。

炎症と酸化ストレスの間に存在する友好的な関係は、これら 2 つの事象によって媒介される病態生理学的結果の原動力となっています。 多くの場合、ROS 誘発酸化ストレスは、炎症に好まれる一連の経路を開始することが示されています。 これらの炎症反応によりさらに ROS が生成され、粘性の酸化炎症サイクルが引き起こされる可能性があります 32,33。 具体的には、カドミウムの毒性は、核因子カッパ B (NF-κB) の活性化を介して免疫細胞の炎症反応に関連していることが広く報告されており、その結果、炎症誘発性サイトカイン、特に TNF-α、IL-6、IL のレベルが上昇します。 -1β、最終的に急性/慢性炎症および組織損傷を引き起こします34,35。 この研究では、CD 毒性への曝露後、TNF-α、IL-1β、IL-6 および NF-κB を含む炎症誘発性サイトカインのレベルが心臓組織および腎臓組織で大幅に上昇しました。 一方、ASP は、これらの炎症性メディエーターのレベルを低下させることによって、Cd 誘発炎症反応を抑制し、心腎損傷を防止しました。

カドミウムは、ROS/酸化ストレス媒介アポトーシスを強化し、組織損傷を引き起こすことも示されています。 具体的には、Cd は、カスパーゼやアポトーシス促進タンパク質など、いくつかの内因性および外因性のアポトーシス経路の活性化を通じてミトコンドリアを標的とします。 以前の研究では、p53、カスパーゼ 3、および Bax が Cd 毒性に応答して上方制御される一方、抗アポトーシス Bcl-2 タンパク質は下方制御されることが示されています 36,37。 この研究では、Cd 誘発毒性によりカスパーゼ 3 のレベルが増加する一方で、Bcl-2 タンパク質の発現が大幅に減少することが観察されました。 ASPは、治療を受けたラットにおけるこれらの変化を顕著に逆転させた。

この研究では、Cd曝露ラットにおいて、TGF-β1のレベルが有意に増加し、α-SMAおよびコラーゲンIVの免疫染色発現が劇的に増加したが、ASPとの同時投与により、心腎線維症のこれらのマーカーが著しく改善された。 蓄積された証拠により、線維症と細胞外マトリックス (ECM) の沈着がカドミウム誘発性心腎毒性において重要な役割を果たしていることが示されています 27,38。 TGF-β 経路は間質性線維症の進行に決定的に関与しており、筋線維芽細胞と ECM 沈着の分化を介して糸球体硬化症、尿細管間質性および心筋細胞の線維化の発症と進行を加速し、その結果コラーゲンと α-SMA の蓄積が加速されます 27,38。 さらに、TGF-β1 は、ROS の産生の増加と炎症も誘発する可能性があります 39。 興味深いことに、ASP による治療は、TGF-β レベル、α-SMA および IV コラーゲン発現の抑制を通じて、ラットの心腎線維症を抑制しました。

結論として、この研究は、ラットの心腎組織における酸化ストレス、アポトーシスおよび炎症の生成においてカドミウムの毒性が増強されることを示した。 さらに、Cd は TGF-β/α-SMA/コラーゲン IV の発現を増強することによって心腎線維症も誘発しました。 一方、ASP治療は、酸化ストレス、炎症、アポトーシスおよび線維症を調節することにより、Cd誘発性の心臓/腎毒性を軽減しました。 したがって、ASP は、Cd 媒介毒性を予防する潜在的な薬剤と考えられる可能性があります。

データは、合理的な要求に応じて責任著者から入手できます。

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第二人民病院、蕪湖市、241001、安徽省、中国

ジーヤン・コン & チュンホン・リウ

タイ伝統医学研究およびイノベーションセンター、タイ伝統医学学部、プリンス オブ ソンクラ大学、ハジャイ、90110、タイ

オパイエミ ジョシュア・オラトゥンジ

アフリカン ゲノム センター、モハメッド 6 世工科大学、ベン ゲリール、43150、モロッコ

オパイエミ ジョシュア・オラトゥンジ

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KZ: 概念化、方法論、データキュレーション。 CL: データのキュレーション、視覚化、監督、およびリソース。 OOJ: 概念化、方法論、執筆 - 原案の準備、執筆 - 原稿のレビューと編集。 著者全員が原稿を確認し、承認しました。

Chunhong Liu または Opeyemi Joshua Olatunji への通信。

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転載と許可

Kong, Z.、Liu, C. & Olatunji, OJ アスペルロシドは、ラットの酸化ストレス、炎症、線維症、アポトーシスを阻害することでカドミウム誘発毒性を軽減します。 Sci Rep 13、5698 (2023)。 https://doi.org/10.1038/s41598-023-29504-0

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受信日: 2022 年 12 月 7 日

受理日: 2023 年 2 月 6 日

公開日: 2023 年 4 月 7 日

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-29504-0

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