女性の高タウの原因はホルモンですか?

2023 年 5 月 10 日

タウPETイメージングによって明らかになった驚きは、アルツハイマー病の同じ臨床段階において、女性は男性よりもより多くのもつれを蓄積する傾向があるということでした。 これは何で説明できるでしょうか? これまでのいくつかの研究ではホルモンの原因が示唆されており、新しいデータはこの理論を強化しています。 5月のJAMA Neurology誌で、ボストンのマサチューセッツ総合病院のレイチェル・バックリー率いる研究者らは、46歳より前に閉経が始まった早期アルツハイマー病の女性、またはホルモン補充療法の開始が遅かった女性は、他の女性と比べてもつれが多い傾向があると報告している。グループ。 このデータは、閉経後何年も経ってホルモン摂取を開始した女性では認知症リスクが高いというこれまでの研究結果を反映している。

「我々の知る限り、これはタウ沈着が後期HT介入とアルツハイマー病認知症との間の事前に確立された関連性の根底にある可能性を示した最初の研究である」と著者らは書いている。

そうであっても、女性ホルモンがすべてではありません (総説については、Cui et al., 2023 を参照)。 他の研究では、リスク因子または防御因子としてX連鎖遺伝子ともつれを結び付けている(2020年8月のニュース; 2022年10月のニュース)。 さらに、体の視床下部-下垂体-副腎系を介した性特異的なストレス反応も、ADの病態に影響を与える可能性があります。 May 2 Brain では、セントルイスのワシントン大学の John Cirrito 氏と Carla Yuede 氏率いる研究者らが、メスのマウスにおいてのみストレスによってニューロンからの Aβ 放出が促進されたことを報告しました。 オスにはβ-アレスチンと呼ばれるプロテクターがあった。 この種のストレスは、タウの過剰リン酸化と凝集にも関連していると考えられています。

ノースカロライナ州ウィンストンセーラムにあるウェイクフォレスト大学のミシェル・ミエルケ氏は、女性の高いリスクには複数の原因が考えられると指摘した。 「ホルモンが一因ですが、心血管疾患や代謝のリスク、ストレスやうつ病への反応など、男性と女性では他にも多くの要因が異なります」と彼女はアルツフォーラムに語った。 それぞれの相対的な寄与は依然として不明である。

ホルモンともつれ。複数の脳領域において、早発閉経（オレンジ）または早期閉経（青）の女性は、45歳以降に閉経が始まった女性（黒）よりももつれが多かった。 この関連性は、アミロイド斑の存在下でのみ保持されました (青い点線)。 [Coughlan et al.、JAMA Neurology のご提供、©2023 American Medical Association、全著作権所有]

Buckleyらによる以前の画像研究では、アルツハイマー病の特定の段階において男性よりも女性の方がより高度なもつれ病理が報告されている（2018年8月の会議ニュース、2019年2月のニュース、2019年11月のニュース）。 ホルモンが役割を果たしているかどうかを調べるために、Buckleyらは、認知的に健康な高齢者を対象とした観察研究であるアルツハイマー病予防のためのウィスコンシン登録簿からデータを採取した。 筆頭著者のGillian Coughlan氏は、女性193名と男性99名を対象にMK6240タウPETスキャンデータを比較した。 彼らの平均年齢は67歳で、そのうち52人がPiB PETでアミロイド陽性でした。

WRAPでは、先行研究と同様に、女性はいくつかの脳領域において、同年齢の男性よりも平均タウPETシグナルが高かった。 性別ともつれの間のこの関連性は、アミロイド斑が存在する場合にのみ見られました。 著者らは、この関連性を確認するために必要なしきい値を 19 から 38 センチロイドの間であると計算しました。 24は脳全体のアミロイド陽性の閾値と考えられています。

ただし、サンプルは小さかったです。 この研究に参加した31人の女性はアミロイド陽性でした。 このうち、46歳以前に閉経が始まった6人の女性は、他の女性よりも複数の脳領域にわたるもつれが悪化していた。 結果は統計的に有意でした。

WRAP の女性の約半数はホルモン補充療法を利用していました。 ここでも、HRT歴のあるアミロイド陽性女性は、そうでない女性よりももつれが多かった。 この効果は主に、閉経後 5 年以上経過してから HRT を開始した女性に見られました。

これは以前のデータと一致します。 大規模な Women's Health Initiative が HT と認知症の関連性を初めて報告し (2002 年 7 月のニュース、2002 年 11 月のニュース、2003 年 5 月のニュース)、HRT の臨床使用の大幅な減少を引き起こしました。 その後の研究でこれが改良され、早期に投与された場合、ホルモンは害を及ぼさないことが示されました (2013 年 6 月のニュース、2018 年 8 月のニュース)。

Buckleyらは今回の論文で、もつれ効果に加えて、同じ2つの要因、つまり早期閉経と後期HRTが認知テストの微妙な欠陥と相関していることを報告している。 彼らは、将来の大規模な研究でこれらのデータを追跡調査する必要があると考えています。

ミエルケも同意した。 「サンプルサイズが非常に小さかったことを考えると、結果は慎重に受け止める必要があります」と彼女はアルツフォーラムに語った。 それでも彼女は、今回の研究結果はホルモン因子が女性の認知症リスクに影響を与えるという証拠をさらに裏付けるものだと信じている。 「閉経期への移行の何がそのリスクに寄与しているのでしょうか?」 彼女は尋ねた。

アリゾン大学ツーソン校のロバータ・ブリントン氏は、バックリー氏のデータは、女性のほうが同年齢の男性よりもアミロイド斑が多く、この蓄積は閉経前後に始まることが多いという彼女自身の発見と一致していると指摘した。 「女性のアルツハイマー病のリスクが高いのは、男性よりも長生きだからではなく、女性の場合、閉経期の移行期という早い段階でアルツハイマー病が発症する可能性があるためです」と彼女はアルツフォーラムに書いた（コメント全文は以下）。

ストレスとセックス。メスのマウスでは、副腎皮質刺激ホルモン放出因子が CRF 受容体を活性化し、Aβ の産生を促進します。 雄のマウスでは、β-アレスチンが CRF 受容体を除去し、経路を遮断します。 [Edwards ら、Brain の提供]

Cirritoらは、人間ではなくマウスを用いて、異なる性的影響を調べた。 ストレス関連の健康状態はこの世代の男性よりも女性に多く見られ、ホルモンによってストレス反応が変化する可能性があるため、研究者らはこれがアルツハイマー病のリスクに影響を与えるのではないかと考えた(Nolen-Hoeksema et al., 1999; Henein et al., 2022; Klusmann et al.、2023)。

筆頭著者のハンナ・エドワーズは、3 時間密閉したプラスチック製の円錐体内に閉じ込められた APP/PS1 マウスの間質液中の Aβ40 レベルを 18 時間にわたって 1 時間ごとに測定しました。 この種の拘束はストレスの生理学的兆候を急増させ、実際、この経験中に雄マウスと雌マウスの両方で血漿コルチコステロンのレベルが上昇しました。

脳に性差が現れた。 メスのマウスでは、ストレスホルモン副腎皮質刺激ホルモン放出因子（CRF）が海馬のニューロンにシグナルを送り、シナプス伝達をダイヤルアップさせ、ストレス前よりも10～30倍多く発火させた。 雄のマウスでは、アダプタータンパク質であるβ-アレスチンがニューロンの表面からCRF受容体を剥ぎ取り、その活性を低く保ちました。 その結果、雌マウスではストレス後 2 時間以内に ISF Aβ40 が 50% 上昇し、測定期間全体を通じて高い状態が維持されました。 雄マウスでは、Aβ40は変化しませんでした。

メスのCRF受容体をブロックすると間質液中のAβの上昇が阻止されたが、オスのマウスでβ-アレスチンをノックアウトするとメスと同じように反応するようになった。 女性と同様に、男性のβ-アレスチンノックアウト患者でもCRF-Rを遮断すると、Aβの急増が防止された。 「（私たちの研究は）ストレスが男性と女性で疾患関連タンパク質に異なる影響を与える理由を細胞シグナル伝達レベルで解明した最初の研究である」と著者らは書いている。

シリトらはストレス後にタウに何が起こったのか調査しなかった。 しかし、ペンシルバニア大学フィラデルフィアの故ジョン・トロヤノウスキーらによる以前の研究では、PS19タウオパシーマウスにおいて拘束ストレスがタウの過剰リン酸化と凝集を上昇させることが判明した。 また、神経変性や記憶障害も引き起こしました。 CRF受容体をブロックするとこれが止まり、根底にあるメカニズムがシリトの研究と同じであることが実証された。 Trojanowski の研究では、性別による影響は分析されていませんでした (Carroll et al., 2011)。—Madolyn Bowman Rogers

この論文を読んで興奮しました。 この研究は、閉経周辺期の移行が脳内のグルコース代謝の低下から補助燃料である脂質の代謝の活性化への移行であることを示した以前の研究を再現しました。 発見と臨床科学の両方のレベルでの私たちの研究は、補助燃料として利用されている脂質が白質に由来する可能性があることを示しました。 我々はさらに、補助燃料としての脂質の利用が白質の異化と関連している可能性があることを示しました。 我々はまた、前臨床および臨床人間の脳画像レベルの両方で、閉経周辺期を通過する女性は脳内にAβ沈着を生じ、白質量が減少する可能性があることを示した。 PIB-PETで検出されるアミロイド沈着とMRIで検出される白質体積の減少は、どちらも閉経後の脳でより大きくなります。

ホルモン療法に関しては、ホルモン療法の影響について幅広く研究してきました。 私たちの機構科学および臨床科学の結果は、次のことを示しています。

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Kim YJ、ブリントンRD.精密ホルモン療法: 陽性反応者の特定 。 更年期。 2021 8 月;24(4):350-358。 Epub 2021 2 22 PubMed。

Mosconi L、Rahman A、Diaz I、Wu X、Scheyer O、Hristov HW、Vallabhajosula S、Isaacson RS、de Leon MJ、Brinton RD.閉経移行期におけるアルツハイマー病リスクの増加: 3 年間の縦断的脳画像研究 。 PLoS ワン。 2018;13(12):e0207885。 Epub 2018 12 12 PubMed。

モスコーニ L、ベルティ V、ガイアラクイン C、マクヒュー P、ペトロンゴロ G、オソリオ RS、コノーティ C、プピ A、ヴァラバジョスラ S、アイザックソン RS、デ レオン MJ、スワードロー RH、脳および末梢のブリントン RD 。 PLoS ワン。 2017;12(10):e0185926。 Epub 2017 10 10 PubMed。

ブリントン RD.細胞から回路までのエストロゲン誘発可塑性: 認知機能の予測 。 トレンド ファーマコル サイエンス 2009 年 4 月;30(4):212-22。 Epub 2009 3 18 PubMed。

ブリントン RD. エストロゲン作用の健康な細胞の偏り: ミトコンドリアの生体エネルギー学と神経学的影響 。 トレンド神経科学。 2008 10 月;31(10):529-37。 パブメッド。

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