術後血清インターロイキン

BMC Gastroenterology volume 23、記事番号: 156 (2023) この記事を引用

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メトリクスの詳細

C反応性タンパク質（CRP）、プロカルシトニン（PCT）、インターロイキン-6（IL-6）などの炎症メディエーターの術前の血清レベルは、結腸直腸がん（CRC）における患者の転帰と相関していることが証明されている。しかし、これらのレベルの予後における役割は、術後の状況ではあまり研究されていません。

合計 122 人のステージ I ～ III の CRC 患者が遡及的に登録されました。手術後に血清CRP、PCTおよびIL-6レベルを測定し、それらの予後値を評価した。カプラン・マイヤー分析を使用して、これらのメディエーターのレベルが異なる患者間の無病生存期間（DFS）と全生存期間（OS）の差を決定し、コックス比例ハザードモデルを使用して危険因子を推定しました。

CRP および PCT とは対照的に、IL-6 のレベルのみが DFS の予測において有意であり (P = 0.01)、OS の予測では有意ではありませんでした (P = 0.07)。患者の合計 66.39% (81/122) が低 IL-6 グループに割り当てられ、低 IL-6 サブグループまたは高 IL-6 サブグループ間で収集された臨床病理学的パラメーターに有意差は見つかりませんでした。 IL-6 のレベルは、術後 (1 週間) の絶対リンパ球数と負の相関がありました (R=-0.24、P = 0.02)。 IL-6レベルが低い患者では、DFSは良好でしたが（ログランク = 6.10、P = 0.01）、OSは良好ではありませんでした（ログランク = 2.28、P = 0.13）。最後に、IL-6 のレベルは DFS の独立した危険因子でした (HR: 1.81、95% CI: 1.03 ～ 3.15、P = 0.04)。

CRP および PCT と比較して、IL-6 レベルは、ステージ I ～ III の CRC 患者の手術後の予後を予測する唯一の重要な因子であることが観察され、IL-6 レベルが低いことは良好な DFS と関連していました。

査読レポート

炎症は、悪性細胞の増殖と生存を促進したり、血管新生や遊走などの重要な生物学的プロセスを促進したりするなど、がんの発生において重要な役割を果たしていることが長い間確立されてきました[1、2]。最新の統計 [3] によれば、結腸直腸がん (CRC) は移動性と死亡率の増加を示しており、依然として世界中で深刻な健康問題となっています。これまでに、C 反応性タンパク質 (CRP)、プロカルシトニン (PCT)、インターロイキン 6 (IL-6) などの炎症関連メディエーターが CRC の予後予測に重要な役割を果たしていることが、相当数の研究で示されています。

興味深いことに、これまでの研究のほとんどは、術前設定における CRP、PCT、および IL-6 レベルの予後値を個別に調査しており [4、5]、一緒に考慮すると一貫性のない結果が得られています。たとえば、Groblewska らによる研究は次のとおりです。 IL-6と比較した場合、CRPが生存に対する唯一の独立した危険因子であることを示した[6]。対照的に、Lee らによる研究は、は、CRP ではなく IL-6 がステージ III 患者の無病生存 (DFS) の独立した危険因子であることを示唆しました [7]。さらに、Kwon らによる研究。研究では、CRP と IL-6 の両方が DFS または全生存期間 (OS) の独立した危険因子ではないことが示唆されました [8]。近年、炎症細胞に基づく一連の新しい大腸がん予後マーカーが同定されています。これらの例には、好中球対リンパ球比 (NLR) およびリンパ球対単球比 (LMR) が含まれ、これらのマーカーの長期的な測定は、それらが術後の設定で分析された場合により意味がある可能性があることを示唆しています [9、10]。 CRP、PCT、IL-6 については、外科的ストレス [11、12、13] や麻酔 [14、15] など、腫瘍除去中に多くの要因がレベルの変化を引き起こす可能性があることは注目に値します。しかし、術後のシナリオにおけるそれらの予後的役割を同時に調査した研究はわずかです。たとえば、Hermunen et al. 第III相LIPSYT研究で147人の患者（ステージII～IV）を対象に事後解析を実施し、術後のCRPとIL-6の両方が生存にとって有意であることを発見した（CRPはDFSの危険因子であるがOSでは危険因子ではなく、IL-6は生存率にとって有意であることが判明した）は反対の結果を示した）が、感度は低かった（DFS の場合、CRP: 20%、IL-6: 28%）[16]。華ら。 306 人のステージ II-III 患者を対象に研究を実施し、CRP とは対照的に IL-6 が最も有望な予後マーカーであることを発見しました [17]。それにもかかわらず、CRCにおける術後のCRP、PCT、およびIL-6レベルの予後価値を同時に調査する報告はまだ不足しています。

このような背景に基づいて、我々は、ステージ I ～ III の CRC の予後を決定する際の術後の CRP、PCT、および IL-6 レベルの有用性を同時に調べることを目的としました。

2012年12月から2020年10月までに人民解放軍総合病院海南病院で結腸直腸腺癌の根治的切除を受けた患者が遡及的に登録された。以下の基準のいずれかを満たす患者は含まれませんでした。(1) 術前補助療法を受け入れた。 (2) 手術後7日以内(d) (中央値1日、範囲:1～7日)、その後7日および2週間の定期血液検査のCRP、PCTおよびIL-6レベルの結果が得られなかった( w) 3 か月 (m) まで。 (3) いかなる病理学的TNM情報も欠如しており、または米国癌合同委員会(AJCC)癌病期分類マニュアル第7版によるとステージIVである。 (4) 追撃に負けた。他の臨床病理学的パラメーターは、以前に記載されているように登録されました[18、19]。この研究はヘルシンキ宣言に記載された原則に従って実施され、人民解放軍総合病院海南病院の倫理委員会によって承認され、遡及的性質のため書面によるインフォームドコンセントの要件は免除された。

日常的な臨床検査および血球分画を測定する方法は、以前に記載されているように実行されました[19、20]。 CRP (参照: 0-0.5 mg/dl) は、CRPL3 キット (Roche Diagnostics GmbH、マンハイム、ドイツ) を使用し、自動分析システム (Cobas e 501、Roche、スイス) のマニュアルに従って比濁阻害免疫測定法を使用して測定しました。）。さらに、PCT (参照: <0.05 ng/ml) および IL-6 (参照: 0 ～ 7 pg/ml) は、Elecsys BRAHMS PCT キットおよび Elecsys IL-6 キット (Roche Diagnostics GmbH、マンハイム、ドイツ）自動分析システム（それぞれ Cobas e 601 および Cobas e 801、Roche、スイス）を使用したメーカーのマニュアルに従ってください。 NLR と LMR は以前に説明されているように計算されました [21]。

追跡調査は、以前に記載された手順に従って切除直後から開始された[19]。 DFSとOSが今回の研究のエンドポイントとして設定され、DFSは手術時から再発、転移、または何らかの原因による死亡時まで推定された。さらに、OS は手術時から何らかの原因による死亡時まで推定されました。最新のフォローポイントは2021年12月に終了しました。

生存予測における CRP、PCT、および IL-6 の有意性は、受信者動作特性曲線 (ROC) を使用して決定され、統計的に有意である場合の最適な識別点に基づいて患者を低サブグループまたは高サブグループに分類しました。これらのサブグループ間で収集された臨床病理学的パラメーターの差異は、χ2 検定またはスチューデントの t 検定によって分析されました。マーカーのレベルと ALC の相関は、ピアソンまたはスピアマンの相関係数 (パラメーターのいずれかがガウス分布を満たさなかった場合) を使用して推定されました。さらに、これらのサブグループ間の DFS と OS の差は、Kaplan-Meier 分析によって計算されました。 DFS および OS の危険因子は、Cox 比例ハザードモデル (反復前方 LR 法) を使用して決定されました。統計分析は、SPSS 20.0 (SPSS Inc.、米国イリノイ州シカゴ) および GraphPad Prism 5 (GraphPad Software Inc.、米国カリフォルニア州サンディエゴ) を使用して実行されました。両側 P < 0.05 は統計的に有意であるとみなされました。

合計122人の患者が研究に登録された。患者は女性44名、男性78名で、年齢中央値は64歳（範囲：26～86歳）、追跡期間中央値は44分（1～108分）であった。追跡調査の終了時点で、52件の事象が観察され、39人が死亡した（ステージI患者1人、ステージII患者12人、ステージIII患者26人）。図 1 に示すように、CRP および PCT とは対照的に、IL-6 レベルのみが DFS の予測において有意であることが判明しました (曲線下面積 [AUC] = 0.62、95% CI: 0.52 ～ 0.73、P = 0.02) でしたが、OS ではありませんでした (AUC = 0.60、95% CI: 0.49–0.71、P = 0.07)。 DFS を予測する際の IL-6 の最適識別点は 70.27 pg/ml で、患者の 66.39% (81/122) が低 IL-6 群 (< 70.27 pg/ml)、33.61% (41/122) に割り当てられました。 122) の患者が高 IL-6 グループ (≧ 70.27 pg/ml) に割り当てられました。さらに、収集された臨床病理学的パラメータについては、低 IL-6 サブグループまたは高 IL-6 サブグループ間で差異は見つかりませんでした (表 1)。

DFS (A) および OS (B) の予測における CRP、PCT、および IL-6 の ROC 結果

スピアマン相関分析 (図 2) を使用すると、術前 (R=-0.13、P = 0.15) と術後 2 週 3 分 (R= -0.06、P = 0.49); しかし、術後(1w)のALCとIL-6のレベルには有意な相関が見出された(R=-0.21、P=0.02)。さらに、IL-6 および CRP のレベル (R = 0.52、P < 0.01) と PCT (R = 0.47、P < 0.01) の間に有意な正の相関が観察されました。

術後IL-6レベルと術前（A）、術後（1週）（B）、（2週～3分）（C）絶対リンパ球数との相関関係

Kaplan-Meier 分析 (図 3) によると、IL-6 レベルが低いグループの患者は、IL-6 レベルが高いグループと比較して、DFS が有意に優れていました (ログランク = 6.10、P = 0.01)。ただし、OS ではそのような差は見つかりませんでした (ログランク = 2.28、P = 0.13)。

低レベルまたは高レベルのIL-6サブグループ間のDFS (A) およびOS (B) の生存差

単変量検定を使用することにより、手術の種類、N ステージ、TNM ステージなどのパラメーターが DFS と OS の両方の危険因子であることが実証されましたが、性別、飲酒歴、IL-6 レベルが DFS の追加の危険因子であることが判明しました (表2)。さらに、これらの因子を多変量検定に入力すると、IL-6 レベルは DFS の独立した危険因子であることが判明しました (HR = 2.24、95% CI: 1.19 ～ 4.21、P = 0.01)。OS ではありませんでした (表 3) ）。

この研究では、CRP や PCT とは対照的に、CRC では術後の IL-6 レベルのみが有用な予後マーカーであることを実証しました。 IL-6 レベルが比較的低い患者は、IL-6 レベルが高い患者よりも生存率が著しく優れており、IL-6 は DFS の独立した危険因子でした。私たちの知る限り、これは CRP、PCT、および IL-6 の CRC の予後値を同時に比較した最初の報告です。

これまで、CRP、PCT、および IL-6 の予後値は、術前設定の CRC で個別に調査されてきました。しかし、術後の環境で実施された研究はほんのわずかしかない[22、23、24、25、26、27]。たとえば、McSorley et al. 377人のステージ0～III患者を対象に研究を実施し、術後4日目のCRP > 150 mg/Lは独立してDFS不良と関連していることを発見した[22]。さらに、他の研究では、術後の CRP が DFS [23、24、25] または OS の予測に役立つ可能性があることも示しています [26]。さらに、Bae ら。 248人のステージI～IV患者を対象に研究を実施し、術後のPCTがOSの危険因子であることを発見した。しかし、それは独立した要因ではありませんでした[27]。注目すべきことに、これまでに術後のIL-6単独の役割を調査した報告はない。興味深いことに、前述したように [16、17]、2 つのレポートがこれらのマーカー (CRP および IL-6) を同時に調査していますが、いくつかの制限があります。 1 つの研究には、他の研究とは異なる生存率を示したステージ IV の患者 [16] が含まれており [28]、もう 1 つの研究には、手術以外の追加治療 (放射線や化学療法など) を受けた患者が含まれていました [17]。私たちの研究では、単独で手術を受けたステージ I ～ III の患者を対象とし、同時に CRP、PCT、IL-6 の予後値を比較しました。結果は、IL-6 が DFS の予測に重要であることを示しており、これはこれらの報告と部分的に一致しています [16、17]。さらに、低レベルまたは高レベルのIL-6サブグループ間で、性別、喫煙歴、BMIを含む、収集された臨床病理学的パラメーターに有意差は確認されませんでしたが、これは以前の研究の結果とも部分的に一致していました[17]。 ]。

われわれの研究における術後シナリオでは、CRCにおけるCRPおよびPCTの予後有効性がIL-6の予後有効性よりも劣っていたことは注目に値する。実際、以前の研究では CRP と PCT が CRC の術前 [4, 29, 30, 31] または術後 [23, 24, 25, 26, 27] の転帰と相関していることが示されていますが、次のことを示唆する研究もあります。これらの因子は、感染性合併症の予測においてより有用である可能性があり[12、32、33、34]、疾患の再発[33]または転帰と関連しない可能性がある[7、34、35、36、37]。さらに、ある研究では、CRP とは対照的に、IL-6 が生存に対する唯一の独立した危険因子であることが示されました [7]。さらに、手術後、CRP と IL-6 がそれぞれ 4 時間以内と 24 時間以内に増加することが観察されましたが [38]、CRP は 10 日以内に正常化しましたが、IL-6 は正常化しませんでした。これは、特に著しく高値の患者で顕著でした。術前のレベル[39]。これらの研究は、IL-6 が大腸がんの生存予測においてある程度より確実であるという考えを裏付ける可能性があります。

一般に、循環 IL-6 レベルは、手術を受ける CRC 患者の全身性炎症反応と相関することが判明し [40]、腫瘍増殖 [41]、拡散 [42]、血管新生の促進など、CRC の発症に幅広い機能を持っています。 [43]、および治療抵抗性の調整にも使用されます [44、45]。近年、大腸がんではがんの転移が病気の初期段階で発生していることが判明した[46]。これらの剥離した細胞は循環腫瘍細胞 (CTC) としても知られ、疾患の再発と治療の失敗において極めて重要な役割を果たします [47、48]。興味深いことに、全身性炎症は CTC の転移性定着に寄与する可能性がある [49]。これらの事実に基づいて、手術後に IL-6 が急増した患者は癌転移のリスクが高く、これらの患者は予後不良を示す可能性があると考えられます。さらに、癌幹細胞 (CSC) は CRC における「真の悪い種」であることが特定され [50]、癌の発生、再発、治療抵抗性の原因であると考えられています [51]。注目すべきことに、いくつかの研究では、CTCの一部が実際にはCSCであることが示されており[52、53]、IL-6はこれらの細胞の増殖[54、55]、促進[56]、およびサポート[57]に関与していることが判明した。。したがって、高レベルのIL-6はこれらのCSCの進化に寄与し、患者の生存率も低下する可能性があると我々は推測しています。さらに、手術後の大腸癌患者では、リンパ球数および T 細胞サブセット数が大幅に減少することが観察されました [38]。さらに、CD8 + 細胞傷害性 T リンパ球などの一部のサブセットは CSC の認識に重要であり [58]、予後と密接に相関している [59]。興味深いことに、炎症状態は循環リンパ球の割合の減少を引き起こすだけでなく（CRCでは報告されていないが）[60、61]、これらのサイトカインによって誘導される抗がん機能も損なわれることも報告されている[62]。私たちの研究では、IL-6 のレベルは ALC と負の相関があることが観察され、そのような相関は一時的なように見えますが、生存における IL-6 の役割も部分的に裏付けられるでしょう。さらに、多くの研究により、CRC における NLR や LMR などの術前炎症関連マーカーの予後価値が検証されており、一般に、高い NLR または低い LMR は患者の生存率の低下と相関していることが示唆されています [63,64,65] ,66]。興味深いことに、術後のこれらのマーカーの予後価値を調査する報告も増えています。たとえば、葉山らは、ステージ II の 176 例を対象とした研究で、術後（手術後 7 日）の高い NLR が、無再発生存期間（RFS）の短縮に関する重要な独立した指標であることを発見しました [10]。さらに、安井らは、568 人のステージ III 症例を対象とした研究で、 RFS または OS の予測において、術後の NLR および LMR は術前因子と比較してより正確であることを発見しました [9]。私たちの研究では、NLRまたはLMR（術前および術後の両方）の予後値は観察されませんでしたが、これはおそらく以前の研究と同様にサンプルサイズが小さいためであると考えられます[67、68、69]。さらに、術後のIL-6レベルとNLRまたはLMRには相関関係がないことも実証しました（データは示されていません）。したがって、予後におけるその役割はこれらのマーカーでは説明できません。私たちは、将来的にこれらの発見を検証するために、より大規模なサンプル研究を実施する必要があると主張します。

私たちの研究にはいくつかの臨床的意義があります。まず、結腸直腸手術における外科的外傷に対する IL-6 反応の源が腸であることを考慮すると [70]、これらの患者に対して適切な外科的アプローチを選択することが重要です。例えば、腹腔鏡下切除術は、外傷や全身性炎症反応を軽減する利点があるため、右側病変のある患者に好まれます[71]。第二に、術後のIL-6レベルが明らかに高い患者の場合、治療抵抗性[46、47]およびその他の機能におけるIL-6の悪名高い役割[41、42、43]のため、治療戦略を調整することが重要です。第三に、結腸直腸腺腫は大腸がんの危険因子とみなされ[72]、結腸内視鏡検査を受けた患者の7.4～52.5%で検出された[73]。さらに、術後の監視において、CRC患者の最大39.4%が腺腫を発症する可能性があることも判明した[74、75]。興味深いことに、結腸直腸腺腫患者ではIL-6が有意に上昇していることが観察され[76]、以前の研究ではIL-6の減少は高リスクおよび進行性腺腫再発と負の相関があった[77]。これらの事実に基づいて、術後のIL-6レベルが高いCRC患者の結腸直腸腺腫をスクリーニングすることは臨床現場において重要である。私たちの研究には他にもいくつかの制限がありました。まず、この研究は限られたサンプルを対象としており、遡及的に実施されたものであり、他の多くの要因が結果に偏りをもたらす可能性があります。第二に、大腸癌患者では術後の高い術後IL-6レベルが長期間観察されたが、ほとんどの場合、IL-6レベルは約43日で正常化した[39]。したがって、臨床現場ではこれらのさまざまな時点の値を包括的に分析することがより有効です。

全体として、我々の結果は、CRP や PCT とは対照的に、術後設定では IL-6 のみが重要な予後因子であることが判明し、IL-6 レベルが低い患者は良好な DFS を有する可能性があることを示唆しました。ただし、将来的に私たちの発見を検証するには、大規模なサンプルを使用したさらなる研究がまだ必要です。

現在の研究中に生成または分析されたデータセットは、合理的な要求に応じて責任著者から入手できます。

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なし。

この研究は、中国海南省自然科学財団 (823MS164) および湖州科学技術局 (2020GY13) の支援を受けました。

Shouhan Feng、Zeshi Li、Mei Liu も同様に貢献しています。

浙江中国医科大学付属湖州中医薬病院腫瘍科、浙江省湖州市、313000、中国

フォン・ショウハン

人民解放軍総合病院海南病院救命救急科、海南省三亜市、572000、中国

ゼシ・リー

腫瘍化学療法科、海口人民病院、海口市、570208、中国

メイ・リウ

人民解放軍総合病院海南病院腫瘍科、No. 80 of Jianglin Road, Haitang District, Sanya City, Hainan Province, 572000, PR China

Qianwen Ye、Tianhui Xue、Bing Yan

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BYは作品の構想を担当しました。 QY、TX、BY がデータを取得しました。 SFとBYはデータを分析した。 SF、ZL、ML、BY が原稿を書きました。 ZL、ML、BY は原稿を批判的に改訂しました。著者全員が最終原稿を読んで承認しました。

ビン・ヤンへの通信。

この研究はヘルシンキ宣言に記載された原則に従って実施され、人民解放軍総合病院海南病院の倫理委員会によって承認され、遡及的性質のため書面によるインフォームドコンセントの要件は免除された。

適用できない。

著者には宣言すべき利益相反はありません。

シュプリンガーネイチャーは、発行された地図および所属機関における管轄権の主張に関して中立を保ちます。

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転載と許可

Feng、S.、Li、Z.、Liu、M. 他。術後の血清インターロイキン 6 レベルは、ステージ I ～ III の結腸直腸癌の生存率と相関します。 BMC Gastroenterol 23、156 (2023)。 https://doi.org/10.1186/s12876-023-02800-9

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受信日: 2023 年 3 月 7 日

受理日: 2023 年 5 月 4 日

公開日: 2023 年 5 月 16 日

DOI: https://doi.org/10.1186/s12876-023-02800-9

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