PLA2G7: エネルギー代謝と寿命の形成における新たなプレーヤー

Signal Transduction and Targeted Therapy volume 7、記事番号: 195 (2022) この記事を引用

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Science 誌に発表された最近の研究で、Spadaro らは、持続的なカロリー制限による PLA2G7 の下方制御が、炎症メカニズムを低下させ、長寿に寄与する重要な要素であると説明しました。 重要な調節遺伝子としての PLA2G7 の同定は、免疫代謝効果の調節における脂肪組織代謝の役割をより深く理解するために重要です。 これらのデータは、長期的なカロリー制限 (CR) が健康を改善し、寿命を延ばすことを示しています。1

慢性 40% CR はマウスの感染症に対する感受性を高め、寿命を縮めます。 対照的に、エネルギー摂取量削減の長期効果の包括的評価 (CALERIE) 分析では、ヒトにおける 24 か月にわたる中等度の CR は免疫機能を低下させないことが判明しました。 14% の持続的な CR は、脂肪組織代謝の改善、炎症の減少、胸腺脂肪萎縮の減少と関連していました。 スパダロら。 は、低血小板活性化因子アセチルヒドロラーゼ (PLA2G7) が CR の免疫代謝的影響と相関し、健康な中年成人の炎症の減少と寿命の延長に寄与していることを発見しました。1 PLA2G7 は、リン脂質に関与するリポタンパク質関連のカルシウム非依存性ホスホリパーゼ A2 です。炎症および酸化ストレス反応中の異化作用。

CR が 40% の動物では、ウイルスおよび細菌感染に対するより高い感受性を含む、多様な免疫学的反応が観察されました。 これは、CR の状況では、エネルギー集約的な免疫調節機能ではなく、体細胞の維持にエネルギー資源が利用されるため、免疫力の低下によって引き起こされる可能性があります。 40% CR は、糖質コルチコイドを介してげっ歯類に有害なストレス反応を引き起こします。 CALERIE試験では、健康な成人における適度な持続性CRにより、胸腺新生と胸腺内の異所性脂質の動員が亢進した。 胸腺の老化は通常、他の臓器の老化に先行します。1 胸腺脂質の蓄積と T 細胞産生の低下は胸腺の老化に関連しているため、著者らは胸腺の機能を定義するためにこれらの尺度を利用しました。 ベースラインと比較してCRの24か月後にシグナル関節T細胞受容体切除円（sjTREC）が拡大したことから明らかなように、CALERIE研究参加者では胸腺の総体積が増加した。 sjTREC は、胸腺で新たに生成された T 細胞のマーカーであり、良好な胸腺機能と関連しています。

ヒトの CR が 14% の場合、リンパ球の減少と炎症誘発性サイトカインのレベルの低下によって証明されるように、脂肪組織での転写再プログラミングの変化、たとえば抗炎症反応の低下が確認されました。 総脂肪組織の RNA 配列データに基づいて、PLA2G7 発現が低下していることが示されました。 この発見を機能的に調査するために、Pla2g7 枯渇マウスが作成されました。これらのマウスは、高脂肪食を与えた場合、体重増加と脂肪肝から保護されました。 グリセロールレベルと遊離脂肪酸の増加によって示される脂肪組織の脂肪分解の増加は、Pla2g7欠損動物の表現型の改善を引き起こすメカニズムの1つである可能性があります（図1）。

Pla2g7 ダウンレギュレーションによるカロリー制限 (CR) による健康の改善と炎症の軽減。 胸腺新生の改善は、24 か月間 14% CR を維持した後の T 細胞生成の亢進と、シグナル結合 T 細胞受容体切除サークル (sjTREC) のレベルの増加によって見られます。 24ヶ月のCR後の胸腺脂質の蓄積は、健康な中年のヒトでは減少しており、これは寿命を推定するために使用されました。 CR 後、脂肪組織の減少は全体の体重減少の 78% を占めました。 グリセロールと遊離脂肪酸 (FFA) のレベルの上昇によって示されるように、脂肪分解の増加は、抗炎症環境を作り出し、脂肪組織の代謝を改善するのに役立ちました。 CRを経験しているヒトにおける血小板活性化因子アセチルヒドロラーゼ（PLA2G7）の下方制御がこれらの影響の原因であると考えられており、これは炎症の軽減と寿命の延長に寄与する免疫代謝効果を媒介します。 CRISPR Cas 技術を使用して、Pla2g7-/- ノックアウト マウスを作製しました。このマウスは、高脂肪食 (HFD) を与えたときに体重増加と脂肪症から保護されました。 これらの動物では胸腺細胞の産生と胸腺容積が増加しており、ヒトコホートにおけるPLA2G7の調節効果が強調されています。 野生型コントロールと比較した場合、インターロイキン 1β (IL1β) やカスパーゼ 1 などの炎症誘発性サイトカインの減少は、生後 24 か月後のこれらのマウスの表現型の改善に寄与しました。 さらに、これらのPla2g7-/- マウスは、血流中を循環する炎症促進性M1マクロファージが減少し、免疫調節性M2マクロファージが増加するというマクロファージ極性化の変化を明らかにした。 PLA2G7 枯渇マクロファージでは、全身炎症が減少し、その結果、インターロイキン 6 (IL6) およびインターロイキン 12 (IL12) レベル、ならびに腫瘍マーカーが大幅に減少しました。 この図は、smart.servier.com を使用して設計されました。

自己免疫疾患に関する最近の結果では、異常な脂質代謝が酸化ストレスを引き起こすことで炎症を引き起こしていることが示されました。 その結果、活性酸素種 (ROS) がより多く生成され、マクロファージの活性化が促進されます。2 科学者らは、Pla2g7 マウスの免疫学的表現型に特徴的な M1 マクロファージの減少と炎症誘発性サイトカインの発現低下を発見しました。 しかし、CD206+ マクロファージは Pla2g7 欠失後に増加しました。 M2 マクロファージは炎症を解消し、組織の修復を促進します。 スパダロら。 らは、基本的な炎症経路の制御におけるPla2g7の役割を解明するために、Pla2g7欠損マクロファージを生成した。 これらのマクロファージは、リポ多糖 (LPS) およびセラミドの刺激に応答して、インフラマソームの活性化を示すマーカーの活性化が低下していることを示しました。 セラミド誘導性の Nlrp3 活性化は、加齢に伴う胸腺退縮と関連付けられています。 寿命が24か月のPla2g7ノックアウトマウスは、胸腺容積が大きく、胸腺細胞の数が多かった。 したがって、Pla2g7欠損は、加齢に伴う胸腺退縮から保護されます。 マウスにおけるこれらの所見は、持続的なCR中のPLA2G7の下方制御を示すヒトにおける結果と一致していた。

最近の研究では、ヒトおよびマウスの免疫表現型形成における Pla2g7 の関連性が確認されています 2,3,4。老化の加速。 慢性炎症の状況では、Lp-PLA2 が増加しました。 しかし、Spadaroらによる研究では、BMIとPla2g7レベルの間に正の相関があり、体組成によるBMIの調節が示された。 この研究は、COPD患者の炎症反応を調べることにより、マクロファージの極性化を変化させることにより免疫反応を制御するPla2g7の役割を強調しています4。

Lp-PLA2 は、実験的自己免疫性脳炎 (EAE) を患う動物において炎症性マクロファージ (M1) の極性化を調節する際に重要な機能を有することも示されています。 M1 分極に対する Lp-PLA2 の効果は、酸化 LDL (oxLDL) およびリゾホスファチジルコリン (lysoPC) を介して媒介され、Lp-PLA2 阻害剤によって逆転する可能性があります。 Pla2g7 阻害は、EAE などの自己免疫疾患に有益であるだけでなく、心臓炎症の軽減にも役立ちます。 Lp-PLA2 阻害剤である Darapladip は、アンジオテンシン II レベルを低下させ、これにより nlrp3 の活性化が低下しました。 これらの調節機構は、マクロファージ媒介線維芽細胞形質転換の下方制御に関与している可能性があります。3

Pla2g7 の下方制御は Spadaro らによって提案されています。 CR の有利な利点を実現する潜在的なメカニズムとして。 健康な人では、14% CR により総体重が大幅に減少し (11.6%)、内臓脂肪組織 (VAT) が減少しました (78%)。 前述の脂肪組織代謝における調節効果を考慮すると、VAT の喪失は、CR の有利な利点を説明する根本的なプロセスの 1 つであると考えられています。 サルコペニアは多くの病気の進行に対する重大な危険因子であるにもかかわらず、CALERIE コホートの分析により、除脂肪組織の損失は組織損失全体の 17.5% のみを占め、サルコペニアに参加した健康な成人では筋力が実際に維持されていることが明らかになりました。研究.5

Spadaro らの研究結果は、炎症の軽減における CR の重要性を強調し、他の文献と一致して CR が寿命に及ぼす影響を検証しています。2,4 Pla2g7 が重要な調節遺伝子として同定されたことは、脂肪組織の代謝の役割を理解する上で重要な一歩となります。免疫代謝効果の調節。 Pla2g7 がマクロファージ極性化の重要な調節因子であるという発見は、脂肪組織における炎症経路をより深く理解するのに役立つはずです。 これらの良好なデータは、長期的な CR が健康を改善し、平均余命を延長することを示しています。 一方、カロリー摂取量が不均衡に減少すると、筋肉の喪失やエネルギーコストのかかる免疫調節プロセスの崩壊により、罹患率や死亡率が大幅に増加する可能性があります。 これは拒食症に苦しむ患者に顕著に表れます。 そのため、適度な CR を目指すことが重要です。 Spadaro らの結果では、最適な CR 目標のカットオフ値を決定する際のさらなる研究が強調されています。

Spadaro, O. et al. 人間のカロリー制限は、健康寿命の免疫代謝調節因子を明らかにします。 サイエンス 375、671–677 (2022)。

記事 CAS Google Scholar

リー、Ｑら。 脂質受容体 G2A 媒介シグナル経路は、古典的なマクロファージの活性化を促進することにより、炎症反応において重要な役割を果たします。 Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ． 206、2338–2352 (2021)。

記事 CAS Google Scholar

Lv、SLら。 Lp-PLA2 阻害は、マクロファージ NLRP3 インフラマソーム活性化をブロックすることにより、Ang II 誘発性心臓炎症および線維症を予防します。 アクタファーム。 罪。 42、2016 ～ 2032 (2021)。

記事 CAS Google Scholar

デン、M.ら。 包括的な解析による COPD 患者の炎症関連バイオマーカー Lp-PLA2 の同定。 フロント。 イムノール。 12、670971 (2021)。

記事 CAS Google Scholar

シェン、W.ら。 ランダム化臨床試験における非肥満の21歳から50歳の成人における臓器および組織のサイズに対する2年間のカロリー制限の影響：CALERIE研究。 午前。 Ｊ．クリン． ニュートル。 114、1295–1303 (2021)。

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この研究は、CTに対するドイツ研究財団Tr 285/10-2およびCRC1382（プロジェクトID 403224013）、CTに対するHDHL-INTIMIC Di-Mi-Liv、食品、食事、腸内微生物学およびヒトに関するBMBF知識プラットフォームによって支援されました。健康からCTまで

Projekt DEAL によって実現および組織されたオープンアクセス資金調達。

アーヘン工科大学病院第三医学部、アーヘン、ドイツ

レナ・スザンナ・キャンデルス、スヴェア・ベッカー、クリスチャン・トラウトヴァイン

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クリスチャン・トラウトワインへの手紙。

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転載と許可

Candels, LS、Becker, S. & Trautwein, C. PLA2G7: エネルギー代謝と寿命の形成における新たなプレーヤー。 Sig Transduct Target Ther 7、195 (2022)。 https://doi.org/10.1038/s41392-022-01052-5

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受領日: 2022 年 3 月 31 日

改訂日: 2022 年 5 月 27 日

受理日: 2022 年 6 月 5 日

公開日: 2022 年 6 月 17 日

DOI: https://doi.org/10.1038/s41392-022-01052-5

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