新しいバイオマーカーデータがREDUCEにおける鉱物油に再び注目を集める

ミネラルオイルを投与されたREDUCE-ITのプラセボ群の患者では、試験中にアテローム性動脈硬化症に関連する多数のバイオマーカーのレベルの悪化が見られたが、イコサペントエチル（バスセパ、アマリン）群の患者では「最小限の変化」が見られたと新たな分析で明らかになった。を示しています。

医薬品グレードのミネラルオイルを使用すると、インターロイキン 1β (IL-1β)、リポタンパク質関連ホスホリパーゼ A2 (Lp-PLA2)、インターロイキン 6 (IL-6)、リポタンパク質 (a)、およびホモシステインが増加しました。また、以前に発表されたデータと一致して、酸化型 LDL コレステロールと高感度 C 反応性タンパク質 (hs-CRP) も増加しました。

したがって、研究終了までに、「グループ間の治療の差は、鉱物油グループの増加を主に反映していた」と、ポール・M・リドカー医師（ブリガム・アンド・ウィメンズ病院）らは、最近サーキュレーション誌に掲載された論文の中で述べている。

保存された血液サンプルから得られたこの調査結果は、REDUCE-ITのプラセボの選択がそのデータの解釈にどのような影響を与えるべきかについての新たな議論を引き起こしている。

2018年のアメリカ心臓協会の会議で発表され、ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン誌に掲載されたREDUCE-ITは、体内でエイコサペンタエン酸（EPA）に代謝されるイコサペントエチルが、スタチン系抗生物質のMACEの相対リスクを25％低下させることを示した。トリグリセリド値が高く、心血管疾患または糖尿病に加えて危険因子を有する患者を治療しました。

しかし、この試験の肯定的な結果には、炎症促進作用があると言われている鉱物油の使用に関する疑問がつきまとっている。議論はSTRENGTH試験でさらに白熱し、別のオメガ3脂肪酸製剤（Epanova; AstraZeneca）をコーン油プラセボと比較してテストしましたが、結果が精彩を欠いたために中止されました。 STRENGTHの実行委員会の委員長は、REDUCE-ITが「偽陽性の結果」であるとまで示唆した。

もしこの論文がその利点を説明しておらず、実際にプラセボについての疑問を引き起こしているのであれば、何が起こっているのかについて科学的根拠を提供する責任は私たちにあると思います。ディーパック・L・バット

新しい報告書の上級著者でREDUCE-ITの主任研究員であるディーパック・L・バット医学博士（マサチューセッツ州ボストンのブリガム・アンド・ウィメンズ病院）は、バイオマーカーの変化については依然として懸念していないとTCTMDに語った。

「これらのデータについて、REDUCE-IT臨床試験の結果や処方されるイコサペントエチルの増分値に対する信頼を変えるようなものは何もないと思う」と同氏は述べた。新たに報告されたバイオマーカーは、すでに報告されているLDLおよびCRPと相関する傾向があるため、それらが同じ方向に向かうのは驚くべきことではない、とBhatt氏は付け加えた。

同氏は鉱物油の「潜在的な直接的な生物学的影響」があることを認めたが、反対のデータを引用した。しかし、これを超えて、バイオマーカーの変化は2つの観点から見ることができるとバット氏は示唆した。もしかしたら、鉱物油がプラセボ治療を受けた患者に確かに悪影響を及ぼしたのかもしれない。同氏が治験運営委員会が好意的だと述べたもう一つの可能性は、どちらのグループも追跡調査中にバイオマーカーの悪化が見られただろうが、実際にはイコサペントエチルが投与を受けた患者のこの進行を遅らせた可能性であるというものだ。

さらに、プラセボの場合、「多くの場合、これらのバイオマーカーの絶対的な変化は実際には、使用された特定のアッセイの定量化の下限レベルを下回っていたので、絶対的なスケールで見るとかなり小さいものでした」と同氏は述べた。たとえ鉱物油による何らかの有害な影響があったとしても、それらは試験における臨床転帰の減少を説明するには十分ではないとバット氏は述べた。その代わりに、彼はイコサペントエチルで見られた利点は、ベースラインから1年の間で「薬剤が生成するEPAレベルの400％の増加」によるものであると考えた。

STRENGTH試験の執行運営委員会の委員を務めたダリッシュ・モザファリアン医学博士（マサチューセッツ州ボストンのタフツ大学フリードマン栄養科学政策大学院）は、別の視点を提供した。

「これは重要です。なぜなら、客観的に測定されたバイオマーカーの包括的な配列を見ると、介入グループで有意に改善したのはLDLコレステロールだけであり、鉱物油グループでは他の多くのマーカー、特に炎症マーカーが大幅に悪化したからです」とTCTMDに語った。「つまり、観察された利益の一部は必ずしも魚油の利益によるものではなく、鉱物油の害によるものであることを示唆しています。」

これは、観察された利点の一部が必ずしも魚油の利点によるものではなく、鉱物油の害によるものであることを示唆しています。ダリッシュ・モザファリアン

モザファリアン氏は、STRENGTHを実施する際、「アメリカ人の食生活に含まれるだけで、背景には大きな変化をもたらさない非常に一般的な油を使用した」と述べた。鉱物油については、炎症やマイクロバイオームに関連して「スタチンの吸収を妨げる可能性があり、また、潜在的にその他の悪影響を与える可能性があるという証拠がある」と同氏は続けた。

懸念されるのは、NEJMで以前に報告されたように、さまざまなバイオマーカーによって表されるリスクが相加的であり、一部のみが上昇した場合に予想されるよりもプラセボとイコサペントエチルの間のギャップの多くを占める可能性があることである、とモザファリアン氏は述べた。イコサペントエチルに保護効果があるためだという説明も説得力がない、と同氏は付け加えた。「他の複数の大規模なトリグリセリド試験の対照群のCRPとApoBを調べましたが、それらは対照群では上昇しませんでした。ですから、それは妥当ではないと思います。」

サリム・ビラニ医学博士（テキサス州ヒューストンのベイラー医科大学/マイケル・デベイキー退役軍人医療センター）は、バイオマーカーの変化がREDUCE-ITにおいて重要であることに同意した。

「私が完全に答えることができない私の頭の中にある疑問は、REDUCE-IT で見られたような相対的かつ絶対的なリスク削減を引き起こすのに十分なのでしょうか?ということです。」同氏はTCTMDにコメントし、「LDLコレステロールの緩やかな上昇と、これらの炎症性バイオマーカーで観察された上昇によってどのような割合が説明できるだろうか？」と付け加えた。

同氏はまた、REDUCE-ITがEPAによる効果を示した唯一の試験ではないと指摘し、JELIS、EVAPORATEおよびCHERRY画像研究もEPAに対して肯定的であったと指摘した。

以前の調査結果と一致

REDUCE-ITでは、プラセボ群と治療群のベースラインにおけるバイオマーカーレベルの中央値は同様でした。しかし、ミネラルオイルでは、その後 12 か月間で複数のバイオマーカーが増加しました。IL-1β が 28.9%、Lp-PLA2 が 18.5%、IL-6 が 16.2%、リポタンパク質 (a) が 2.2%、リポタンパク質 (a) が 1.5% でした。ホモシステイン。酸化LDLコレステロールは10.9%、hs-CRPは21.9%増加しました。これらの変化は24か月後も維持されました。 4 g/日のイコサペントエチルでは、バイオマーカーレベルはベースラインとフォローアップの間でほぼ同様でした。

研究の終わりまでに、これらのバイオマーカーすべてについてグループ間の差が有意であり（P < 0.007）、Lp(a) で 2.4%、ホモシステインで 3.0%、酸化 LDL で 4.2%、IL-6 で 19.8% に達しました。、Lp-PLA2については26.2%、hs-CRPについては38.5%、IL-βについては48.7%であった。

これらのデータは、2018 NEJM 論文に付属する補足に含まれる試験のバイオマーカーに関する以前の調査と一致しています。イコサペントエチル群については、その分析により、ベースラインと比較して、1年でLDLが1.2%、2年でhs-CRPが13.9%減少したことが示されました。プラセボ群では、LDL が 10.9% 上昇し、hs-CRP が 32.3% 上昇しました。

データ自体が手がかりを提供します。変化の大部分はベースラインから 12 か月の間に発生します。 12 か月と 24 か月の間では変化はほとんどありません。

TCTMDと話したバット氏は、ジャーナルに投稿したものすべてが出版版に掲載されたわけではないと警告した。全体像が不完全であることを考えると、調査結果に懸念を抱く人がいるのは当然だ、と同氏は言う。「私は誰も責めてはいない」とバット氏は語った。「この論文が最終的に出たやり方では、真のメカニズムに関する洞察を提供するというよりも、コミュニティ内での『炎症』を煽る傾向にあります。」

たとえば、事前に指定された分析では、バイオマーカー変化のないプラセボ患者とイコサペントエチル群を比較しましたが、うまくいきませんでした。「たとえこれらのバイオマーカーが増加したプラセボ患者を試験から除外し、増加しなかった患者だけを調べたとしても、この薬は依然としてそれらの患者の心血管イベントを軽減するのに優れている」とバット氏は説明した。

モザファリアン氏は、2019年末にイコサペントエチルを承認した米国食品医薬品局が、同薬のメーカーに追加情報を求める時期が来たのかもしれないと述べた。「元の論文が発表されたとき、私の希望は、少なくとも数百人を対象に、真に不活性なプラセボを使った小規模な治験を再度実施し、バイオマーカーを調べるだけということをFDAが要求しない限り、FDAは承認しないだろうということでした」と同氏は語った。「そうしなければその薬は承認されなかったでしょう。」

現時点では、臨床医はこれが承認された薬剤であることを理解した上で、FDA のガイダンスに従うべきであるとモザファリアン氏は付け加えた。「私たちが思っているよりも有益ではないかもしれないというだけの問題です。害があるという証拠はありません。」

ミネラルオイルには生物学的影響がありましたが、それがCVリスクを増加させるのに十分だったのか、どの程度増加するのかは重要な問題です。モデリング演習を行うことはできますが、それは推測の演習です。STRENGTH/OMEMI?RESPECT-EPA?New を考慮してタイブレーカートライアルが必要ですか? プラセボ？

ビラニ氏は、重要なのは「日々の意思決定においては、自分たちが持っているデータを活用しなければならない」ということだと語った。

確立されたCVDまたは糖尿病に危険因子を加えたREDUCE-ITのような患者を治療する場合、「何よりもまず、議論の余地なくより一貫した証拠を持つ他のすべての治療法が最大限に活用されていることを確認する必要がある」と同氏は述べた。ヴィラニ。これには、スタチン療法、その他のコレステロール低下薬、ライフスタイル要因が含まれます。

これは、ビラニ氏率いる2021年米国心臓病学会の持続性高トリグリセリド血症に対する専門家コンセンサス決定経路が採用したアプローチだ。「その経路において、イコサペントエチルの使用は最後のステップです。その前に、他のすべての治療法を最大限に活用する必要があります」と同氏は述べ、「それがすべて完了しても、臨床医はすべてを行った後の残存リスクを依然として懸念している」と付け加えた。それ以外の値が最大化されている場合、[私たちが知っていることに基づいて] イコサペントエチルを使用するのがおそらく合理的です。常にそれについてもっと学ぶ準備をしてください。オープンな心でそれを使用し、同様に患者と会話することも、おそらく私の考えです。行く道を気にしてください。」

バット氏にとって、EPA に関するデータは一貫性があり説得力があるものの、明確さを追求する価値があることに同意した。同氏は、将来的には、保存された血液を使用して、EPAに直接関係する可能性のある追加のバイオマーカーを分析できるようになることを期待している。「もしこの論文がその利点を説明しておらず、実際にプラセボについての疑問を引き起こしているのであれば、何が起こっているのかについて何らかの科学的根拠を提供する責任は我々にあると思います」とバット氏も同意した。

研究者らは論文の中で、さらなる研究の対象となり得るいくつかのターゲットについて言及している。「例えば、特殊な解決促進メディエーターやその他の抗炎症性メディエーターは、EPAから生成される強力な抗炎症性分子であり、EPAはアラキドン酸からの炎症促進性因子の生成を競合的に減少させることができる」と研究者らは書いている。「しかし、これらはいずれもREDUCE-ITでは測定されておらず、セラミドや糖タンパク質のアセチル化などの代替バイオマーカーも測定されていません。」

ロバート・A・ハリントン医学博士（カリフォルニア州スタンフォード大学）も、付随する論説の中で将来に目を向けています。

「厳しい現実は、私たちには不確実性が残されており、鉱物油をプラセボとして使用することによって生じる疑問は、別のRCTによってのみ答えることができるということです」と彼は書いている。「この勧告は、別の治験を実施するために必要な時間、労力、財源を認識したものですが、イコサペントエチルによる治療が検討される可能性のある高リスク患者が多数いることを考えると、公衆衛生の観点から重要です」。」

注記：最初に出版されたとき、この記事は、REDUCE-IT のイコサペントエチルの用量を 4 mg/日と誤って記載していました。正しい摂取量は1日4gです。

Caitlin E. Cox は TCTMD のニュース編集者であり、Rox Heart Radio ポッドキャストを制作しています。外来患者の末梢血管に関する彼女の研究。

Ridker PM、Rifai N、MacFadyen J 他インターロイキン-1β、インターロイキン-6、C反応性タンパク質、酸化低密度リポタンパク質コレステロール、ホモシステイン、リポタンパク質(a)、およびリポタンパク質関連ホスホリパーゼA2に対するイコサペントエチルおよびミネラルオイルコンパレーターによるランダム化処理の効果: 削減- IT バイオマーカーのサブスタディ。循環。 2022;印刷に先駆けて Epub を公開。

ハリントンRA。ランダム化臨床試験の試練と苦難。循環。 2022;印刷に先駆けて Epub を公開。

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ディーパック・L・バットダリッシュ・モザファリアンは以前の調査結果と一致している注: