スタチンまたは抗血小板薬を投与されていない被験者における Lp(a) と血小板反応性の独立した関連性

Scientific Reports volume 12、記事番号: 16609 (2022) この記事を引用

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血小板活性に対する Lp(a) の生理学的影響は不明です。 以前の研究では、スタチンおよび抗血小板薬を服用している患者におけるLp(a)と血小板凝集の関係が調査されていましたが、Lp(a)または血小板活性に影響を与える薬剤の偏りのない個人を対象に行われた研究はほとんどありませんでした。 この研究の目的は、スタチンまたは抗血小板薬を服用していない被験者の Lp(a) レベルと血小板凝集の関係を評価することでした。 リポタンパク質関連ホスホリパーゼ A2 [Lp-PLA2] などの潜在的な交絡因子の影響を制御することにより、血小板活性に対する Lp(a) の独立した寄与を調査するために、病院ベースの横断研究が実施されました。 血液サンプルは、スタチンや抗血小板薬を使用していない被験者 92 名から第二襄雅医院から採取されました。 単変量相関分析では、AA 誘発平均凝集率 [AAR] と ApoB (r = 0.324、P = 0.002)、ApoA1 (r = 0.252、P = 0.015)、Lp(a) (r = 0.370、 P < 0.001)、Lp-PLA2 (r = 0.233、P = 0.025)、および血小板数 [PLT] (r = 0.389、P < 0.001)。 多変量回帰分析により、ApoB、Lp-PLA2、血小板数の影響を調整した後、Lp(a) が AA 誘発平均凝集率 (β = 0.023、P = 0.027) に独立して寄与することが示唆されました。 Lp(a) は、Lp-PLA2 とは独立して血小板凝集と正の関連があり、これが Lp(a) のアテローム血栓作用の一部を説明している可能性があります。

アテローム血栓性疾患は、罹患率と死亡率の重要な原因です。 血小板の活性化はアテローム性動脈硬化の病理学的過程で重要な役割を果たし、血栓症の全過程に関与しています1。 以前の臨床研究では、血小板活性と心血管疾患の罹患率および死亡率との間に正の相関があることが判明しました2、3。 血小板の活性は個人差が大きいため、アテローム血栓性疾患を理解するためには、血小板の活性化に影響を与える要因を探ることが重要です。

リポタンパク質(a) [Lp(a)] は、心血管疾患 [CVD] 発症の独立した危険因子として浮上した独特のリポタンパク質です。 Lp(a) とは、アポリポタンパク質 B100 [apoB100]、酸化リン脂質 [OxPL]、および apo(a) を含むリポタンパク質を指します。 Lp(a) のレベルは主に遺伝子によって決定され、集団や個人によって大きなばらつきがあります 4,5。 遡及的分析により、Lp(a) レベルの低下は心血管リスクの低下と関連していることが示唆されています6。 心筋梗塞のリスクは、Lp(a) 30 ～ 50 mg/dl7 のカットオフで評価されます。

Lp(a) の血栓促進性抗線維化効果の発症メカニズムは広く知られていますが、その根底にあるメカニズムは明確には明らかにされていません。 一方で、Lp(a) の apo(a) がフィブリノーゲンの線維素溶解酵素への変換に影響を及ぼし 8、血小板反応性の増加を刺激することを示す十分な証拠が示されています 9,10。 一方、最近では、Lp(a) が血小板凝集を刺激することによって血栓症を促進するという証拠が不十分であることが示されています。 二剤抗血小板療法による経皮的冠動脈インターベンション [PCI] を受けている患者では、Lp(a) レベルが高いほど、AA 誘発血小板凝集率が高いと有意に相関していました 11。 しかし、スタチンと抗血小板薬がそれぞれ Lp(a) を増加させ 12、血小板凝集傾向を低下させる可能性がある 13 という事実により、結果は混乱しました。 血小板凝集に対する Lp(a) の影響は、スタチンおよび抗血小板薬を使用していない集団では報告されていません。 したがって、血漿 Lp(a) と血小板凝集の間の単純な相関関係は不明です。

本研究では、スタチンおよび抗血小板薬を投与されていない被験者においてアゴニストアラキドン酸[AA]によって刺激されたときの血漿Lp(a)と血小板凝集との間に正の相関があることを明らかにした。 この相関関係は、ApoB、リポタンパク質関連ホスホリパーゼ A2 [Lp-PLA2]、および血小板数の影響とは無関係でした。 この結果は、Lp(a) が Lp-PLA2 とは独立して血小板凝集を促進する可能性があり、Lp(a) のアテローム生成促進効果についての新しい証拠とメカニズムを提供する可能性があることを示しています。

Lp(a)の中央値に従った参加者のベースライン臨床特徴と臨床検査を表1にまとめます。研究対象は男性55名、女性37名で構成され、平均年齢は55(±12)歳でした。 総コレステロール [TC]、低密度リポタンパク質コレステロール [LDL-C]、アポリポタンパク質 B [ApoB]、apoA1、非エステル化脂肪酸 [NEFA]、Lp-PLA2、血小板数 [PLT] は、Lp(a) が高いほど有意に高かった患者を下位グループと比較した。 性別、高血圧、糖尿病、喫煙などの他のパラメーターには、2 つのグループ間に統計的に有意な差はありませんでした。

性別、高血圧、糖尿病、喫煙の状態に応じたサブグループ間で、AA誘発性AARの有意差は観察されませんでした（図1）。 相関分析により、AA誘発AARとApoA1（r = 0.252、P = 0.015）（図2E）、ApoB（r = 0.324、P = 0.002）（図2F）およびPLT（r = 0.389、P）との有意な相関が明らかになりました。 < 0.001) (図 2H) を他の血中脂質指数 (図 2A ～ D、G) の代わりに使用します。

AA 誘発血小板凝集を特徴別に層別化。 健康な被験者におけるAA誘発血小板平均凝集率（AAR）を年齢（A）、性別（B）、高血圧（C）、喫煙（D）、糖尿病（E）によって層別化したもの。

AA誘発血小板凝集の相関分析。 TC (A)、TG (B)、HDL-C (C)、LDL-C (D)、ApoA1 (E)、ApoB (F)、NEFA (G)、PLT (H)、および Lp の一変量線形相関(a) (I) AA 誘発血小板平均凝集率 (AAR)。

相関分析によれば、ApoA1レベルが高い被験者（P = 0.042）、ApoBグループが高い被験者（P = 0.037）、PLTグループが高い被験者（P < 0.001）で、AA誘発性AARが有意に高いことが観察されました。 また、AA誘発性AARが中央値より高い被験者は、ApoA1レベルが有意に高く（P = 0.005）、ApoBレベルが高く（P = 0.001）、PLTが高かった（P < 0.001）。

血漿 Lp(a) レベルの増加と AA 誘発 AAR の間には直接的な直線相関が見られました (r = 0.370、P < 0.001) (図 2I)。 Lp(a) の中央値に従って評価すると、Lp(a) が低いグループと比較して、Lp(a) が高いグループでは AA 誘発 AAR が有意に増加しました (P = 0.009)。 一方、AA 誘発性 AAR が高い被験者では、血清 Lp(a) レベルが有意に高かった (P = 0.003)。 LDL-C、ApoA1、ApoB、PLT、および Lp-PLA2 を制御した後でも、AA 誘発 AAR は Lp(a) 濃度と逆相関していました。

Lp(a) と ADP 誘発血小板凝集の関係を調べるために、相関分析を実行しました。 しかし、血漿 Lp(a) レベルの増加と ADP 誘発 AAR の間に直接の線形相関は見つかりませんでした。 (r = 0.090、P = 0.396) (図 3)。

被験者における Lp(a) レベルと ADP 誘発血小板平均凝集率との関連性。 血清 Lp(a) レベルと ADP 誘発血小板平均凝集率 (AAR) の一変量線形相関分析。

血漿 Lp(a) レベルの増加と Lp-PLA2 活性の間には直接的な直線相関が見られました (r = 0.241、P = 0.020) (図 4A)。 Lp-PLA2 レベルが高い被験者は、血清 Lp(a) レベルが有意に高かった（P = 0.006）また、血漿 Lp-PLA2 活性の増加は、AA 誘発性 AAR の増加と相関していました（r = 0.233、P = 0.025）（図 4B） ）。

被験者における血漿 Lp-PLA2 と Lp(a) レベル/AA 誘発血小板平均凝集率との関連性。 (A) 血清 Lp(a) レベルと Lp-PLA2 活性の一変量線形相関分析。 (B) AA 誘発血小板平均凝集率 (AAR) と血清 Lp-PLA2 活性の一変量線形相関分析。

多変量回帰分析では、Lp(a)、Lp-PLA2、ApoA1、ApoB、PLT を含むすべての関連因子がモデル 1 に含まれ、Lp(a) (β = 0.021、P < 0.005) および PLT (β = 0.041、 P = 0.034)、これらの因子間に多重共線性はありません。 モデル 2 は段階的多変量回帰モデルであり、段階的消去手順中にモデルに保持された共変量のパラメーターのみがテーブルに含まれます。 Lp(a) (β = 0.023、P = 0.027)、ApoB (β = 18.242、P = 0.016)、および PLT (β = 0.040、P = 0.023) が、AA 誘発性 AAR を予測することが判明しました。 多変量モデルの調整後の R2 は 0.184、P < 0.001 でした (表 2)。

この研究では、階層的重回帰を使用して、PLT または ApoB の調整後の AA 誘発 AAR に対する Lp(a) の影響を予測しました。 Lp(a) は AA 誘発 AAR 変動の 11.1% (調整後 R2 = 10.1%、F = 11.269、P = 0.001) を説明しましたが、PLT (モデル 1) は 9.4% (調整後 R2 = 8.4%、F = 9.133、P) を説明しました。 = 0.003)、ApoB (モデル 3) は 10.1% と説明されました (調整後 R2 = 9.1%、F = 10.158、P = 0.002)。 PLT (モデル 2) と ApoB (モデル 4) をそれぞれ調整した後、Lp(a) は、AA 誘発 AAR の 7.2% (ΔF = 7.541、P = 0.007) と 7.1% (ΔF = 7.583、P = 0.007) を説明しました。分散（表 3）。

Ｌｐ（ａ）がＬｐ−ＰＬＡ２を介してＡＡ誘導性ＡＡＲに影響を与えるモデルの効果（表４）は、合計効果（ｃ'）が０．０３４であり、直接効果（ｃ）が０．０３０であることを示す。 メディエーター変数 (Lp-PLA2) をモデルに追加した場合、統計的に有意な媒介効果は見つかりませんでした (ab = 0.004、P = 0.093)。 Lp-PLA2とAA誘発性AARの間のbパスの値0.243は有意ではありません（P = 0.126）（図5）。

Lp(a)およびAA誘発性AARにおけるLp-PLA2の媒介モデル。 AA誘発性AAR(c)に対するLp(a)の直接効果は有意であり、p=0.126で0.292と推定された。 Lp-PLA2 (a) に対する Lp(a) の直接効果は有意であり、p = 0.004 で 0.243 と推定されました。 AA 誘発 AAR (b) に対する Lp-PLA2 の直接的な効果は有意ではなく、p = 0.126 で 0.170 と推定されました。 AA 誘発 AAR (c' = c + ab) に対する Lp(a) の合計効果は有意であり、p = 0.002 で 0.034 と推定されました。

これまでの研究では、年齢、性別、白血球数などの複数の遺伝的および非遺伝的要因が血小板機能に影響を与えることが示されています 14 が、血小板凝集に対する血漿 Lp(a) レベルの影響を調査した論文はほとんどありません。 Lp(a) 変動は血小板凝集の 11.1% を占め、血小板数は 9.4% のみを占め、ApoB は 10.1% を占めていることがわかりました。 Lp(a) 変動は、血小板数または ApoB を調整した後でも、それぞれ血小板凝集の 7.2% または 7.1% を説明します。 我々の結果は、スタチンおよび抗血小板薬を投与していない集団における、ApoB、Lp-PLA2および血小板数とは独立した、Lp(a)レベルと血小板凝集との間の独立した正の相関関係を初めて確認した。

血小板の活性化は、アデノシン二リン酸 [ADP] やアラキドン酸 [AA] などのいくつかのアゴニストの結合による複数の経路の活性化による、保護的止血と病的血栓症の両方における重要なプロセスです。 これらのアゴニストと細胞内シグナルは、血小板表面のインテグリン受容体 GPIIb/IIIa を活性化し、血小板間により強力な接着を生み出します 15。 次に、血小板はさらに多くの ADP を放出し、血小板表面膜上の受容体 P2Y12、P2Y1 を活性化する可能性があります。 血小板に含まれる AA はトロンボキサン A2 [TXA2] に変換され、これが血小板表面膜のトロンボキサン受容体に結合し、血小板内カルシウム放出を促進します 16。 血小板内カルシウムが高いと凝固促進作用が亢進し 17 、最終的には不可逆的な血小板凝集を引き起こします。

血小板反応性は、外部刺激に対する血小板の反応の程度を指します。 ADP と AA は、血小板の反応性を検査するために血液サンプルに添加されることがよくあります。 光透過凝集測定法（LTA）は、多血小板血漿中の血小板凝集を測定するための「ゴールドスタンダード」とみなされます。 ただし、これは複雑で技術的に要求が厳しいものです。 電気インピーダンスの原理に基づくインピーダンス凝集測定は、血小板凝集を測定するための新しいアプローチです。 電極プローブ間の小さな電流またはインピーダンスの変化を増幅して記録することにより、全血サンプル中の血小板凝集を測定できます。 したがって、それは多血小板血漿で行われた研究よりも生理学的です18。

ApoB19 や血小板数 20 など、血小板凝集に正の関連がある因子が多数あります。 私たちの実験でも同じ結果が得られました。 ほとんどの研究では、LDL-C 濃度が高いと血小板活性が増加することが示されていますが 21、日本の横断研究では、我々の研究で示されているように、LDL-C と血小板活性の間に正の関連性は見出されませんでした 22。 考えられる理由は、体内の血小板に対する脂質の複雑な作用です。 たとえば、自然に酸化された LDL は血小板凝集を阻害する可能性があり 23、24、25 、これは in vivo 実験と in vitro 実験の間の一貫性のない結果を部分的に説明できる可能性があります。

しかし、スタチンおよび抗血小板薬の影響を除いて、Lp(a) と血小板凝集率との関係を調査した臨床研究はありません。 私たちの実験では、ApoB および血小板数とは独立した多変量回帰モデルにおいて、Lp(a) が AA 誘発血小板凝集と関連し​​ていることがわかりました。 このモデルでは、Lp(a) と ApoB の間に共線性はありません。これは、おそらく ApoB が Lp(a) だけでなく、LDL、超低密度リポタンパク質 [VLDL]、カイロミクロン [CM] にも存在するためと考えられます。

私たちの発見と同様に、Zhu et al. らは、抗血小板二剤併用療法による PCI を受けている患者において、血清 Lp(a) レベルが高い患者では、AA 誘発血小板凝集がより高いことを発見しました 11。 他の in vitro 研究では、Lp(a) が AA 誘発血小板凝集を増加させる可能性があることも示しています 26,27。 考えられるメカニズムとしては、apo(a) がトロンビン受容体活性化ペプチド SFLLRN27 に対する血小板の応答を増強できること、および Lp(a) 上の OxPL が血小板上の CD36 (血小板糖タンパク質 IV) 受容体と相互作用することによって血小板の活性化を促進できることが考えられます 28。

多数の研究で、我々の研究と同様に、Lp(a) と Lp-PLA2 濃度および活性の両方との間に正の相関関係が見出されています 29,30,31。 Lp(a) 上の Lp-PLA2 は、OxPL に結合して加水分解し、炎症促進性およびアポトーシス促進性の脂質調節因子を生成します 32。 Lp-PLA2 は、血小板活性化因子アセトヒドロラーゼ [PAF-AH] としても知られており、PAF (血小板作動薬) を不活性化する可能性があります。 したがって、我々は、Lp-PLA2 が血小板凝集に影響を与える可能性があると推測しています。

私たちの実験では、Lp-PLA2 が AA 誘発血小板凝集と正の相関があることを発見しました。 しかし、Lp(a)は、Lp-PLA2の効果を制御した後、AA誘発性AARに独立して寄与し、Lp-PLA2は血小板凝集に影響を及ぼすLp(a)のメディエーターではない。 この結果は、血小板凝集に対する Lp(a) の効果が Lp-PLA2 に依存していないことを示しており、これは in vitro 実験の結果によって裏付けられています 33,34。 in vivo の血小板アゴニスト PAF は、Lp-PLA2 活性よりもむしろ内皮が豊富な器官 (例、肝臓) から主に除去され 35、Lp(a) が Lp-PLA2 を介して血小板凝集に影響を及ぼさない可能性があることを部分的に説明している。 考えられる別の理由は、apo(a) が OxPL36 に対する Lp-PLA2 の触媒効果を低下させる可能性があり、血小板凝集に対する Lp(a) の効果は apo(a) と OxPL の両方の影響を受けることです。

Lp(a) と ADP 誘発血小板凝集との間に相関関係は見つかりませんでした。 この結果は、Lp(a) 濃度の上昇が ADP 誘導性の血小板凝集の変化を引き起こさないという in vitro 研究の知見によって裏付けられています 27,37。 私たちの発見と同様に、Salsoso et al。 らは、アスピリンおよびスタチン療法を受けた患者と受けなかった患者において、血清 Lp(a) レベルが ADP 誘発血小板凝集と関連し​​ていないことを発見しました 38。 しかし、逆の結果は、抗血小板剤を二剤併用療法を受けている患者では、血清 Lp(a) レベルが高いほど ADP 誘発血小板凝集がより高いことを示しました 11。 結果の矛盾は、抗血小板薬の影響によって混乱する可能性があります。 一部の研究者は、apo(a) が細胞内環状アデノシン一リン酸 (cAMP) 41 を増加させることにより、ADP 誘発血小板反応性 39,40 を低下させることができ、これにより血小板凝集に対する Lp(a) の促進効果が打ち消される可能性があることを発見しました。

この研究にはまだいくつかの制限があります。 まず、この研究は比較的小さい研究サンプルサイズによる横断研究です。 したがって、結論は相関関係を示唆するだけであり、因果関係を判断することはできません。 第二に、この研究は現象を報告しただけであり、血小板機能に対する Lp(a) 作用のメカニズムは調査されていませんでした。 これらすべてはさらなる注目に値します。

結論として、スタチンや抗血小板薬を投与していない集団では、Lp-PLA2 とは独立して、Lp(a) レベルは血小板凝集と正の相関があり、Lp(a) のアテローム生成促進効果についての新たな証拠が得られました。 根底にあるメカニズムはさらに調査する価値があります。

この研究は、横断的な単一施設の臨床研究です。 中国・長沙の中南大学第二祥雅病院から、骨折、系統性尿路結石、胃炎を患う92人の被験者が集められた。 Lp(a)、Lp-PLA2、血小板凝集率の関係を調査するために、すべての被験者のすべての関連指標を調査しました。 除外基準には以下が含まれる：冠状動脈性心疾患、脳卒中、末梢血管疾患、心不全、急性冠状動脈症候群、腎不全、慢性肝疾患、高熱または細菌/ウイルス感染、自己免疫疾患、関節炎、悪性腫瘍、重度の糖尿病、高血圧およびその他の重篤な疾患医学的な病気。 すべての被験者はスタチンおよび抗血小板薬を服用していませんでした。 この研究は中南大学第二翔雅病院の医倫理委員会によって承認され、承認されたガイドラインと規制に従って実施されました。 すべての被験者および/またはその法的保護者からインフォームドコンセントを得た。

患者の腕の静脈から末梢血サンプルを採取しました。 被験者は採血前に少なくとも10時間絶食し、血液は日本のHITACHI 7600全自動生化学分析装置（日立、日本）とそのサポート試薬によって、総コレステロール[TC]、トリグリセリド[TG]を含む日常的な血液および脂質パラメータについて評価されました。 、低密度リポタンパク質コレステロール [LDL-C]、高密度リポタンパク質コレステロール [HDL-C]、アポリポタンパク質 A1 [ApoA1]、アポリポタンパク質 B [ApoB]、非エステル化脂肪酸 [NEFA] およびリポタンパク質(a) [Lp(a) )]。

一晩の絶食後に血液サンプルを採取し、2 時間以内に血小板凝集を分析しました。 全血凝集は、PL-11 血小板分析装置 (SINNOWA、南京) を使用して測定されました。 このシステムは、2 つの独立した電極セット表面上での血小板の付着と凝集による電気インピーダンスの変化を検出します。 クエン酸ナトリウムが抗凝固剤として、アデノシン二リン酸およびアラキドン酸がアゴニストとして使用されました。 クエン酸ナトリウムと 0.9% NaCl で抗凝固処理した全血の 1:9 希釈液を 25 °C で撹拌しました。 ADP 50μmol/LまたはAA 2mg/mLを添加した。

血清中のリポタンパク質関連ホスホリパーゼ A2 [Lp-PLA2] 活性は、日本の HITACHI 7600 全自動生化学分析装置 (HITACHI、日本) によって測定されました。 アッセイ方法は連続モニタリングでした。 キット、サポートするキャリブレーター、および品質管理製品は、Shanghai DiaSys Diagnostic Systems GmbH によって提供されました。

統計分析は社会科学用統計パッケージ、バージョン 25.0 を使用して実行され、臨床データは平均 ± 標準偏差 (正規分布の連続データ) または四分位範囲の中央値 (偏った分布の連続データ) として表されました。 カテゴリデータ間の比較はカイ二乗検定で実行され、連続変数は対応のない t 検定 (正規分布の場合) またはノンパラメトリック検定 (歪んだ分布の場合) で評価されました。 変数間の相関関係を評価するために、スピアマン相関分析が使用されました。 段階的重回帰分析および階層的重回帰分析を使用して、有意な関係を持つすべての潜在的な変数を含む、血小板凝集率と有意に関連する独立変数を特定しました。 相関分析と回帰分析では、偏った分布を持つ変数に対して正規化変換が使用されました。 両側 P 値 < 0.05 は統計的に有意であるとみなされました。 AMOS 24.0 モデルを使用した、Lp(a) および AA 誘発 AAR における Lp-PLA2 の媒介効果。 c パスは、特定の媒介変数の影響を考慮する前の、治療の結果に対する直接的な影響です。 経路 a と b は仲介経路を構成し、仲介効果は通常、係数 (ab) の積として文献に記載されています42。 c' パスは、モデル全体の合計効果 (ab + c) を示します。

現在の研究中に生成および/または分析されたデータセットは、患者のプライバシー規制による制限のため一般には公開されていませんが、合理的な要求に応じて責任著者から入手可能です。

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このプロジェクトは、中国国家自然科学財団からの助成金 (DQP 番号 81870336) によって支援されました。

心臓血管内科、中南大学第二翔雅病院、No. 139 Middle Renmin Road、Changsha、410011、Hunan、China

Huixing Liu、Di Fu、Yonghong Luo、Daoquan Peng

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著者の中では、HXL、DF、DQP が仮説と分析を考案しました。 HXL と DF はサンプルとデータを収集し、実験を実施しました。 HXL は統計分析を実行し、論文の草稿を作成しました。 HXL、YHL、DQP により洗練された解釈と最終原稿が作成されました。 すべての著者は、この投稿された原稿の内容全体に対する責任を受け入れ、投稿を承認しました。

Daoquan Peng への対応。

著者らは競合する利害関係を宣言していません。

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転載と許可

Liu, H.、Fu, D.、Luo, Y. 他スタチンまたは抗血小板薬を投与されていない被験者における Lp(a) と血小板反応性の独立した関連性。 Sci Rep 12、16609 (2022)。 https://doi.org/10.1038/s41598-022-21121-7

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受信日: 2022 年 6 月 2 日

受理日: 2022 年 9 月 22 日

公開日: 2022 年 10 月 5 日

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-21121-7

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