マウスでは、天然由来のナノキャリアが肺の炎症と組織損傷を軽減します

2023 年 6 月 6 日

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オハイオ州立大学エミリー・コールドウェル著

成人の皮膚細胞から作製された治療用ナノキャリアは、損傷したマウス肺の炎症や組織損傷を抑制できることが新たな研究で示され、感染症や外傷によって重傷を負った肺の治療法となる可能性が示唆された。

研究者らは、これらのナノ粒子の治療可能性を実証するために、培養細胞とマウスで実験を行った。ナノ粒子は、細胞間でメッセージを伝える人間の血流や体液中を循環するものと同様の細胞外小胞である。

これらのナノキャリアを含む溶液を一滴鼻から肺に送達すれば、患者に人工呼吸器を装着させる呼吸不全の最も頻繁な原因の一つである急性呼吸窮迫症候群（ARDS）を治療できるのではないかと期待されている。 ARDS では、肺内で制御不能になった炎症が免疫系に深刻な負担をかけ、免疫細胞が損傷の最初の原因に対処できなくなります。

「これらの細胞外小胞は、自分自身の免疫システムに戦う機会を与える代替のARDS療法となるでしょう」と主著者でオハイオ州立大学の生物医工学および神経外科の准教授であるナタリア・イギータ・カストロ氏は述べた。 「ARDSの問題は、炎症に有利な正常なバランスが変化していることです。抗炎症剤を導入することで、そのバランスがより平準な段階に移行し、免疫系が根本的な問題を解決できるようになります。」

この研究は最近、Advanced Materials 誌にオンラインで掲載されました。

真皮線維芽細胞と呼ばれる成人の皮膚細胞から工学プロセスを開始することが、この技術の成功の重要な秘密である、とデイビス医科大学心臓肺研究所の先進治療工学部長でもあるイギータ・カストロ氏は指摘する。

多くのナノキャリアは、他の細胞型に分化できる幹細胞または前駆細胞から設計されていますが、まだ完全には理解されていない神秘的な特性もあります。

「成体動物からの皮膚細胞を使用することは、私たちにとって非常に重要です。なぜなら、これを臨床現場に応用して、成人患者からの普遍的なドナー細胞を入手できる可能性を実証したかったからです」とイギータ・カストロ教授は語った。 「真皮線維芽細胞は簡単に入手でき、増殖させることができ、移植や創傷治癒のためにクリニックで使用されていますが、他の細胞源で見られるような免疫反応を引き起こしません。」

小胞を作成するには、科学者はドナーの皮膚細胞に電荷を加えてその膜に一時的に穴を開け、外部から取得した DNA を内部に送り込みます。 ドナー細胞は、その遺伝情報を 2 つの抗炎症タンパク質の 1 つに変換するだけでなく、メッセンジャー RNA、つまり機能的なタンパク質をさらに製造するための指示を翻訳する分子に変換します。

これらの材料は、ナノキャリア内のペイロードであり、その表面には特定の細胞との相互作用を可能にする分子がタグ付けされており、肺内での滞留性が向上します。 この研究では、別個のナノキャリアに、IL-4 または IL-10 の 2 つの抗炎症タンパク質のいずれか 1 つと、肺のレシピエント細胞が処理してより多くのタンパク質を生成するための mRNA が詰め込まれました。

オハイオ州立遺伝子治療研究所の中心教員でもあるイギータ・カストロ氏は、「タンパク質には即効性があるが、mRNAを加えればより持続的な効果が得られるだろう」と述べた。

さまざまなタンパク質が 1 つの小胞に結合されなかったのには理由があります。「臨床応用に対する私たちのビジョンは、患者のニーズに応じて組み合わせて使用​​できるプラットフォームを持つことです」と彼女は述べました。 「そうすれば、必要に応じて、より低用量を複数回投与することもでき、これらのナノキャリアは重大な免疫反応を引き起こさないため、再投与しても問題ありません。」

細胞培養実験により、これらの小胞がARDS発症のリスクが高い病気の患者の前治療として使用できる可能性が示唆されました。 マウスを使った研究では、すでに重症の患者を助ける可能性があることが示されました。

肺に高度な炎症を引き起こす分子をマウスに注射した後、研究者らはマウスに人工ナノキャリアを積んだ液体を一滴与え、それが損傷した肺に直接到達して仕事を始めた。 予想通り炎症は軽減されましたが、動物での繰り返しの実験により、小胞が肺組織への損傷も軽減することが示されました。

イギータ・カストロにとってさらに興味深いのは、治療を受けた肺の細胞が、抗酸化物質や抗炎症分子など、さらなる治療上の利点を持つ物質を分泌しているという発見だった。

「正直に言って、それは衝撃的でした」と彼女は語った。 「これは鼻腔内に送達されるため局所的な治療法であり、そのように設計されているため肺に留まりますが、非常に強力な全体的な効果があります。」

ARDS の安全で効果的な治療法を見つけることは、重大な医療上の必要性です。 現在の人工呼吸器やステロイドの使用には多くの副作用が伴い、肺の危険な状態は以前は比較的まれでしたが、新型コロナウイルス感染症のパンデミック中に症例数が急増しました。

「新型コロナウイルス感染症は、急性肺損傷全般に対する効果的な治療選択肢の欠如に光を当てた」とイギータ・カストロ氏は述べた。

損傷した肺を修復するためにナノキャリアができることの正確な詳細を突き止めたり、より大型の動物で治療法をテストしたりするなど、ナノキャリアに関してやるべきことはまだある。 しかし、イギータ・カストロ氏はテクノロジーの将来について楽観的だ。

「これらの細胞外小胞は天然由来のナノ粒子であり、自然はシステムを最適化するのに何百万年もかかってきたので、私たちが得ることができる最良の例であるため、私たちはそれらが素晴らしいと考えています」と彼女は述べた。

詳しくは： Ana I. Salazar-Puerta et al、皮膚線維芽細胞由来の人工細胞外小胞は、急性肺傷害のマウスモデルにおける炎症を減衰させる、Advanced Materials (2023)。 DOI: 10.1002/adma.202210579