遺伝的に予測されたILの関連性

BMC Medicine volume 20、記事番号: 245 (2022) この記事を引用

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メトリクスの詳細

インターロイキン 6 (IL-6) シグナル伝達は、アテローム性動脈硬化性心血管疾患 (CVD) の治療標的として研究されています。循環高感度 C 反応性タンパク質 (hsCRP) の変化は IL-6 シグナル伝達のマーカーとして使用されますが、ベースラインの hsCRP レベルまたは他の心血管危険因子に関連して効果の不均一性があるかどうかは不明です。この研究の目的は、ベースラインの hsCRP レベルと心血管危険因子によって階層化された集団全体で、遺伝的に予測された IL-6 シグナル伝達と CVD リスクとの関連を調査することでした。

ベースライン時にCVDの既知でない英国系白人バイオバンク参加者397,060人を対象に、IL-6受容体（IL-6R）遺伝子座の26の変異体で構成されるIL-6受容体（IL-6R）媒介シグナル伝達の遺伝的リスクスコアを計算した。次に、線形および非線形のメンデルランダム化分析を適用し、ベースラインの hsCRP レベルと心血管危険因子によって層別化した、冠動脈疾患、虚血性脳卒中、末梢動脈疾患、大動脈瘤、および心血管死の併発エンドポイントとの関連を調査しました。

研究参加者（年齢中央値59歳、女性53.9％）は中央値8.8年間追跡調査され、その間に合計46,033件の心血管イベントが発生した。遺伝的に予測されたIL-6R媒介シグナル伝達活性は、より高いCVDリスクと関連していた（hsCRP絶対値の1mg/dL増加あたりのハザード比：1.11、95％CI：1.06～1.17）。 CVD リスクの増加は、ベースライン絶対 hsCRP レベルと直線的に関係していました。性別、年齢、BMI、推定糸球体濾過率、または収縮期血圧によって集団を層別化した場合、遺伝的に予測されたIL-6R媒介シグナル伝達とCVDリスクとの関連に不均一性の証拠はなかったが、より大きいという証拠はあった。低密度リポタンパク質コレステロール ≥ 160 mg/dL を持つ個人における関連性。

CVD リスク軽減のために IL-6 シグナル伝達を阻害する利点は、hsCRP レベルの絶対的な低下に比例する可能性があります。したがって、CVDリスク軽減のためのIL-6シグナル伝達の阻害治療は、hsCRPのベースラインレベルが最も高い人を優先すべきである。

査読レポート

慢性炎症は心血管疾患 (CVD) の新たな治療標的です [1]。薬理学的候補の中で、インターロイキン (IL)-6 シグナル伝達に影響を与える薬剤は、アテローム性動脈硬化における IL-6 の関連性を裏付ける証拠が集まっているため、注目を集めています [2]。カナキヌマブ抗炎症性血栓症アウトカム研究 (CANTOS) 試験のデータは、カナキヌマブによる IL-1β 阻害の心血管への効果は、IL-6 および高感度 C 反応性タンパク質 (hsCRP) レベルの低下に比例することを示しました [3] 。最近の第 2 相試験では、IL-6 を直接阻害するモノクローナル抗体であるジルチベキマブが、慢性腎臓病患者の炎症と血栓のバイオマーカーを効果的かつ安全に減少させることが判明しました [4]。カナキヌマブによる IL-6 経路の間接的な標的化は hsCRP の 35 ～ 40% の減少をもたらしました [3] が、ziltivekimab の毎月の皮下投与では hsCRP が 77 ～ 92% 減少しました [4]。しかし、hsCRPのより大きな減少がCVDリスクのより大きな減少につながるかどうかは依然として不明であり[4]、進行中のziltivekimabの心血管転帰に関する第3相試験は2025年までに完了しない予定である[5]。

メンデルランダム化 (MR) は、遺伝的変異を利用して転帰に対する曝露の影響を調査し、特定の薬物標的の治療可能性を探索するために適用できます [6]。受胎時に遺伝的変異がランダムに割り当てられるため、このアプローチは、従来の疫学調査における因果推論を妨げる可能性のある交絡や逆因果関係に対する脆弱性が低くなります[6、7]。この研究では、英国系白人バイオバンク参加者 397,060 人を対象に MR 解析を実施し、(i) ベースライン hsCRP レベルと関連した CVD リスクに対する IL-6 受容体 (IL-6R) 媒介シグナル伝達の影響、および (ii) CVDリスクに対するIL-6R媒介シグナル伝達の影響は、心血管リスク因子によって階層化された集団サブグループ間で異なります。これらの結果は、CVDリスクを軽減するためのIL-6シグナル伝達を標的とした介入試験に組み込む患者サブグループに関する情報を提供する可能性がある。

この研究は、STROBE-MR ガイドライン (研究チェックリスト) [8] による報告推奨事項に従っています。分析は、2006 年から 2010 年の間に募集された 37 ～ 73 歳の個人 502,460 人を対象とした前向きコホート研究である UK Biobank (申請番号 2532) で実施されました。UK Biobank は、ノースウェストマルチセンター研究倫理委員会の承認を得ました。すべての参加者は書面によるインフォームドコンセントを提出しました。現在の分析は、利用可能な遺伝データ、バイオマーカーデータ、および転帰データを備えた、既知のCVDのないヨーロッパ遺伝的祖先を持つ英国白人個人に基づいています（表1）。

The genetic risk score (GRS) for IL-6 receptor (IL-6R)-mediated signaling was created as previously described [9,10,11] and included 26 variants 300 kB within the IL6R gene (clumped at pairwise r2 < 0.1) that were associated with hsCRP, a downstream biomarker of IL-6 signaling (Additional file 1: Table S1, Additional file 2: Fig. S1). As previously described [12], we meta-analyzed a genome-wide association study (GWAS) for hsCRP levels in 204,402 European ancestry individuals (Cohorts for Heart and Aging Research in Genomic Epidemiology (CHARGE) Consortium) [200,000 individuals identify 58 loci for chronic inflammation and highlight pathways that link inflammation and complex disorders. Am J Hum Genet. 2018;103(5):691–706." href="/articles/10.1186/s12916-022-02446-6#ref-CR13" id="ref-link-section-d29419369e1523"> 13] 英国バイオバンク [14] の 318,279 人の英国白人からのデータ。このメタ分析は、IL-6 シグナル伝達の手段として利用される遺伝子変異の数を最大化し、MR 分析の能力を最適化するために実行されました。 r2 < 0.1（1000G欧州参照パネル）での連鎖不平衡の凝集後に、hsCRPレベル（p < 5 × 10−8）に関連する変異体を選択しました。次に、CHARGE GWAS からの関連推定値を 26 個の同定された変異体の重み付けとして使用し、IL-6R 媒介シグナル伝達の遺伝的リスクスコア (GRS) を作成しました (追加ファイル 1: 表 S1)。 GRS の重み付けは UK Biobank と重複しない集団から取得されたため、参加者の重複に関連する弱い機器バイアスのリスクが最小限に抑えられました [15]。この GRS は、以前に記載されているように (追加ファイル 2: 図 S1) [12]、上方制御された IL-6 シグナル伝達の他のバイオマーカー (循環 IL-6 および可溶性 IL-6R レベルの低下) とも関連しています。

遺伝子データは、入院患者のエピソード記録、プライマリケアデータ、死亡登録に関連付けられていました。考慮された転帰は、冠動脈疾患、虚血性脳卒中、末梢動脈疾患、大動脈瘤、心血管死の併発 CVD エンドポイントでした (追加ファイル 1: 表 S2 でこれらの転帰を定義するために使用されたコード)。感度分析では、疾患メカニズムが主にアテローム性動脈硬化に関連する他のアウトカムのメカニズムとは異なる可能性があるため、大動脈瘤を除外した代替アウトカムを検討しました[16]。

係数比法を使用して MR 解析を実行しました [17]。これは、GRS と結果の関連性を GRS と hsCRP の関連性で割ったものを表します [18]。コックス回帰を使用して、年齢、性別、遺伝的祖先の主成分 1 ～ 10、ジェノタイピングチップ、親族関係、および評価センターを共変量として組み込み、スコアと結果の関連性を推定しました。同じ共変量を組み込んだ線形回帰を使用して、GRS と hsCRP の関連性を推定しました。感度分析では、英国バイオバンクコホート内で血縁関係の証拠がある個人を除外しました（血縁係数 < 0.0884）。

ベースラインの hsCRP レベルが異なる個人間で、遺伝的に予測される IL-6R 媒介リスクと CVD リスクとの関連性を調査するために、我々は、参加者の hsCRP から参加者の hsCRP への遺伝的寄与を差し引いたものとして定義される、残留 hsCRP レベルに基づいて集団を層別化しました。 GRS。 hsCRP で直接層別化すると、コライダーバイアスが導入されて推定値が歪められる可能性があります [19]。各層について、係数比法 [18] を使用して、遺伝的に代理された IL-6R 媒介シグナル伝達と結果との関連性の MR 推定値を計算しました。柔軟なセミパラメトリックフレームワーク [20] を使用して、十分位ごとに得られた線形 MR 推定値の、十分位ごとの hsCRP 値の中央値に対するメタ回帰を実行しました。分数多項式テストを使用して、非線形モデルが線形モデルよりもこのメタ回帰によく適合するかどうかを調査しました。この分析は、絶対および ln 変換 hsCRP レベルの両方について実行されました。代替分析では、hsCRP の十分位ではなく百分位で分析を層別化しました。

遺伝的に代理される IL-6R 媒介シグナル伝達と CVD との関連が他の心血管危険因子のレベルに応じて変化するかどうかを調査するために、性別と年齢、および体格指数 (BMI) の残存値、シスタチン C-に基づく推定糸球体濾過量 (eGFR)、糖化ヘモグロビン (HbA1c)、低密度リポタンパク質コレステロール (LDL-C)、および収縮期血圧 (SBP) [19]。

すべての分析の統計的有意性は、両側 p 値 < 0.05 に設定されました。統計分析は R (v4.1.1) で実行されました。

英国バイオバンクに登録された 502,460 人のうち、合計 397,060 人が分析に含まれました (追加ファイル 2: 図 S2、表 1)。採用時の年齢中央値は 59 歳 (四分位範囲 51 ～ 64) で、参加者の 53.9% が女性でした。英国バイオバンク参加者の hsCRP レベルの中央値は 1.35 mg/dL でした (四分位範囲 0.67 ～ 2.80、表 1)。 hsCRP のレベルは右に偏った分布に従いました (追加ファイル 2: 図 S3)。女性および高齢者の間で高く、BMI、LDL-C、SBP、および HbA1c と正の相関があり、eGFR と負の相関がありました (追加ファイル 2:図S4)。 IL-6R媒介シグナル伝達のGRSは、女性参加者と男性参加者の両方のhsCRPレベルと関連していました（追加ファイル2：図S5）。

追跡期間中央値8.8年（四分位範囲8.1～9.5年）にわたって、合計46,033件のCVDイベントが発生した。 MR分析により、遺伝的に予測されるIL-6R媒介シグナル伝達と複合CVD結果のリスクとの間に有意な関連性が確認された（hsCRP絶対値の1mg/dL増加あたりのハザード比：1.11、95％CI：1.06～1.17、p=6.7×） 10−5）。この関連性は、さまざまなベースライン hsCRP レベルを持つ個人間で同様であり (図 1A)、絶対的ではあるが ln 変換された hsCRP レベルに基づく線形用量反応パターンに従いました (図 1B、C)。分析された英国バイオバンク集団を hsCRP の十分位ではなく百分位に階層化した場合にも、同様の用量反応パターンが観察されました (追加ファイル 2:図 S6)。主な結果から大動脈瘤の症例を除外した場合にも、同様の結果が観察されました（追加ファイル 2：図 S7）。英国バイオバンク内で関連性の証拠がある個人を除外した場合も、結果は実質的に変化しませんでした（追加ファイル 2：図 S8）。関連性は、性別および年齢サブグループ全体で同様でした。 BMI、eGFR、HbA1c、またはSBPで層別化した場合、傾向の証拠はありませんでした（図2）。 HbA1c (不均一性 = 0.001) および LDL-C レベル (不均一性 = 0.004) によって層別化されたサブグループ間で不均一性の証拠があり、LDL-C レベルが 160 mg/dl 以上の個人でより大きな推定値が得られました (ptrend = 0.03)。

遺伝的に予測されたIL-6R媒介シグナル伝達と、測定されたhsCRPレベルにわたる心血管疾患発症リスクとの関連性。メンデルランダム化分析は、ベースライン hsCRP レベルによって階層化されます。ハザード比は、絶対 hsCRP レベルで 1 mg/dL ずつ増加してスケールされます。不均一性と傾向の p 値は、測定された hsCRP の十分位数にわたるコクラン Q 統計および線形メタ回帰分析から導出されます。Ｂ、ＣＢＩｎ変換された測定されたｈｓＣＲＰレベルおよびＣ絶対測定されたｈｓＣＲＰレベルにわたる、遺伝的に予測されたＩＬ６Ｒ媒介シグナル伝達およびＣＶＤリスクのメンデルランダム化分析。 B、C の場合、結果は、測定された hsCRP レベルの十分位について導出された関連性にわたる分数多項式モデルから得られます。基準は、英国バイオバンクサンプルの最小 hsCRP 値 (0.08 mg/dL) に設定されています。非線形性の p 値は、ln 変換 hsCRP レベルでは 0.001、絶対 hsCRP レベルでは 0.99 です。すべてのグラフについて、測定された hsCRP レベルに対する IL-6 シグナル伝達の遺伝的リスクスコアを回帰するモデルで決定されるように、hsCRP の残差値を層別化するために使用します。

遺伝的に予測されるIL-6R媒介シグナル伝達活性と、臨床的に関連するサブグループにわたる心血管疾患のリスクとの関連性。ハザード比は、絶対 hsCRP レベルで 1 mg/dL の増分で評価されます。不均一性と傾向の p 値は、コクラン Q 統計と、さまざまな測定変数の階層にわたる線形メタ回帰分析から導出されます。年齢と性別を除くすべての変数について、これらの変数に関する IL-6 シグナル伝達の遺伝スコアを回帰するモデルで決定されるように、残差値を使用して層別化します。

我々の発見は、絶対ベースライン hsCRP レベルに関連した、遺伝的に予測された IL-6R シグナル伝達と CVD リスクとの間の線形用量反応関係と一致しています。薬理学的な目的では、これは、より大きな hsCRP 減少を達成する、IL-6 シグナル伝達阻害の CVD に対するより大きな有効性を意味します。

我々の結果は、アテローム性動脈硬化性CVDに対するIL-6シグナル伝達の因果的役割を裏付ける以前の遺伝データを拡張し[9、10、21]、CRP生成の増加に対するIL-6シグナル伝達の既知の効果と一致している[22]。一次予防コホートでは、IL-6 と CRP の両方の循環レベルが CVD 発症のリスクと独立して関連していることが判明している [23、24、25]。さらに、CANTOS 試験における心血管リスクの減少の大きさは、達成された IL-6 減少の程度に直接関係していました [3]。総合すると、我々の現在の遺伝学的発見は、IL-6シグナル伝達を介したCRP低下とCVDリスク軽減との間の用量反応関係を支持する一連の疫学的証拠と臨床的証拠を追加することになる。このような用量反応関係の根底にある機構の観点から見ると、IL-6 は血管壁での細胞接着分子のアップレギュレーション [26]、血管透過性の増加と内皮バリア機能の破壊 [27]、血管平滑筋の成長促進 [28] に関与しています。 ]。したがって、hsCRP の減少によって測定される IL-6 シグナル伝達の絶対的な減少が大きいほど、心血管リスクの減少においてより大きな利益がもたらされることになります。

他の心血管リスク因子について層別化した場合、LDL-C が高い個人では、IL-6R シグナル伝達の阻害により CVD リスクがより大きく低下するという証拠が得られました。これは、炎症はアテローム性動脈硬化斑における脂質の蓄積の結果であるという考えと一致しており、そのため、ベースラインの LDL-C レベルが高い患者ではより大きな効果が期待される可能性があります。しかし、これまでの遺伝子解析では、IL-6R シグナル伝達の阻害と薬理学的な LDL-C 低下の遺伝的代用因子を考慮した場合、CHD リスクに対する相加効果から逸脱しないことが示唆されています [11]。

この作品の制限は、ヨーロッパ系の個人を考慮しており、他の民族グループに翻訳できない可能性があることです。 CVDの根底にある危険因子と病態生理学的メカニズムは、異なる民族祖先の集団間で異なる可能性があるため、これは特に関連性があります。さらに、ベースラインでCVDのない個人を考慮しましたが、絶対的リスクが高く、したがって治療が優先される可能性が高いCVDが確立されている個人にこれらの結果がどのように適用されるかは不明です。また、アレルギー、自己免疫、感染症への影響など、IL-6 シグナル伝達を乱すことによる潜在的な悪影響も考慮していません [10]。注目すべきことに、観察的および遺伝的証拠は、CRPレベルの低下とアルツハイマー病のリスク増加との関連を支持しており[29]、IL-6シグナル伝達を介したCRPレベルの変化と潜在的な副作用との間の用量反応関係を描写するにはさらなる研究が必要である。結果。最後に、これらの遺伝子分析は、生涯にわたる小さな影響を調査するものであり、短期の臨床介入に直接推定できない可能性があります [6]。

要約すると、CVDリスク低減のためにIL-6シグナル伝達を薬理学的に阻害する利点は、hsCRPレベルの絶対低下に比例する可能性が高いことを裏付ける遺伝的証拠が見つかった。我々の結果は、CVDリスク軽減のためのIL-6シグナル伝達の治療的阻害は、hsCRPのベースラインレベルが最も高い個人を優先すべきであることを示している。

英国バイオバンクからのデータは、研究提案書の提出後に研究目的で利用できます。 IL-6 シグナル伝達遺伝スコアの生成に使用される要約統計量は、追加ファイル 1: 表 S1 に提供されています。

循環器疾患

ゲノムワイド関連研究

高感度C反応性タンパク質

インターロイキン-6

インターロイキン 6 受容体

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適用できない。

MKG は、ドイツ研究財団 (Deutsche Forschungsgemeinschaft [DFG]、GZ: GE 3461/1-1) の Walter-Benjamin フェローシップとルートヴィヒマクシミリアン大学ミュンヘンの FöFoLe プログラム (FöFoLe-Forschungsprojekt Reg.-Nr. 1120）。この研究は、ミュンヘンシステム神経学クラスター (EXC 2145 SyNergy – ID 390857198 to MKG) の枠組み内のドイツのエクセレンス戦略に基づいて、ドイツ研究財団 (DFG、ドイツ研究財団) から資金提供を受けました。 CDA は、米国国立衛生研究所 (R01NS103924、U01NS069763) および米国脳卒中協会-Bugher Foundation によって支援されています。 SB は、ウェルカムトラストと英国王立協会が共同で資金提供するサーヘンリーデールフェローシップ (204623/Z/16/Z) と国立衛生研究所ケンブリッジ生物医学研究センター (BRC-1215-20014) の支援を受けています。 MD は、共同研究センター 1123 (B3) の一部としてドイツ研究財団 (DFG) から資金提供を受けました。 DG は、インペリアルカレッジロンドンの英国心臓財団センターオブリサーチエクセレンス (RE/18/4/34215) およびロンドン大学セントジョージズ校の国立衛生研究所臨床講義 (CL-2020-16-001) によって支援されています。）。表明された見解は著者の見解であり、必ずしも国立衛生研究所や保健社会福祉省の見解ではありません。この研究は、英国研究イノベーション医学研究評議会 (MC_UU_00002/7 to DG) から資金提供を受けました。オープンアクセスを目的として、SB は、この投稿から生じた著者承認済み原稿バージョンにクリエイティブコモンズ表示 (CC BY) ライセンスを適用しています。

ゲノム医療センター、マサチューセッツ総合病院、リチャード B. シムチェス研究センター、185 Cambridge Street、CPZN 6818、ボストン、マサチューセッツ州、02114、米国

マリオス・K・ジョージアキス & クリストファー・D・アンダーソン

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マリオス・K・ジョージアキス & クリストファー・D・アンダーソン

ルートヴィヒ・マクシミリアン大学 (LMU) ミュンヘン大学病院、脳卒中・認知症研究研究所 (ISD)、ミュンヘン、ドイツ

マリオス・K・ゲオルガキス、ライナー・マリク、マーティン・ディクガンス

英国オックスフォード、ノボノルディスクリサーチセンター遺伝学部門

トム・G・リチャードソン、ジョアンナ・MM・ハウソン、ディペンダー・ギル

米国マサチューセッツ州ボストンのブリガム・アンド・ウィメンズ病院神経科

クリストファー・D・アンダーソン

Medical Research Council 生物統計ユニット、ケンブリッジ大学、ケンブリッジ、英国

スティーブン・バージェス & ディペンダー・ギル

ケンブリッジ大学、公衆衛生およびプライマリケア学部、心血管疫学ユニット、ケンブリッジ、英国

スティーブン・バージェス

アムステルダム大学学術医療センター血管内科アムステルダム大学医療センター、アムステルダム、オランダ

G・キース・ホビン

ノボノルディスク、コペンハーゲン、デンマークのグローバル最高医療オフィス

G・キース・ホビン

システム神経学ミュンヘンクラスター (SyNergy)、ミュンヘン、ドイツ

マーティン・ディクガンス

ドイツ神経変性疾患センター (DZNE)、ミュンヘン、ドイツ

マーティン・ディクガンス

疫学生物統計学部、公衆衛生学部、セント・メアリーズ病院医学部棟、インペリアル・カレッジ・ロンドン、ロンドン、W2 1PG、英国

ディペンダーギル

ロンドン大学セントジョージズ感染免疫研究所、臨床薬理学および治療セクション、ロンドン、英国

ディペンダーギル

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MKG と DG がこの研究を考案し、設計しました。 MKG は統計分析を実行しました。 MKG と DG は原稿の最初のバージョンを起草しました。著者全員がデータを解釈し、知的内容に合わせて原稿を修正しました。著者全員が最終原稿を読んで承認しました。

マリオス・K・ゲオルガキスまたはディペンダー・ギルとの通信。

英国バイオバンクは、ノースウェストマルチセンター研究倫理委員会から承認を得ました (英国バイオバンクは 11/NW/0382)。すべての参加者は、ヘルシンキ宣言に従って書面によるインフォームドコンセントを提出しました。この分析のためのデータアクセスは、アプリケーション #2532 に対して許可されました。

適用できない。

CDA は、米国心臓協会、マサチューセッツ総合病院、バイエル AG から研究支援を受けており、アポファーマのコンサルティングも行っています。 JMMH はノボノルディスクに採用されています。 TGR、GKH、DG はノボノルディスクにパートタイムで雇用されています。 DG は BMC Medicine の編集委員です。彼は原稿の処理や査読において何の役割も果たしていませんでした。残りの著者には、宣言する利益相反はありません。

シュプリンガーネイチャーは、発行された地図および所属機関における管轄権の主張に関して中立を保ちます。

遺伝子変異は、インターロイキン 6 受容体シグナル伝達の下方制御および hsCRP との関連性の遺伝的リスクスコアに含まれます。表S2。現在の分析における結果の定義。

遺伝的に予測されたIL6受容体媒介シグナル伝達(ln形質転換hsCRPレベルの1単位増加で測定)と循環バイオマーカーとの関連。図S2。研究参加者の選択。図S3。分析された英国バイオバンク集団における (A) 絶対および (B) ln 変換 hsCRP レベルの分布。図S4。分析された英国バイオバンク参加者における血管危険因子別の hsCRP レベルのレベル。図S5。 (A) 男性および (B) 女性における IL-6 受容体媒介シグナル伝達の遺伝的リスクスコアの十分位にわたる高感度 C 反応性タンパク質 (hsCRP) のレベル。図S6。測定された hsCRP レベルの百分位にわたる遺伝的に予測された IL-6R 媒介シグナル伝達と心血管疾患発症リスクとの関連。図S7。結果の定義から大動脈瘤症例を除外した後の、遺伝的に予測されたIL-6R媒介シグナル伝達と、測定されたhsCRPレベルにわたる心血管疾患発症リスクとの関連。図S8。コホート内で血縁関係の証拠がある個人を除外した後の、遺伝的に予測されたIL-6R媒介シグナル伝達と心血管疾患発症リスクとの関連性。

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転載と許可

Georgakis、MK、Malik、R.、Richardson、TG 他遺伝的に予測されたIL-6シグナル伝達と集団サブグループ全体にわたる心血管疾患リスクとの関連性。 BMC Med 20、245 (2022)。 https://doi.org/10.1186/s12916-022-02446-6

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受信日: 2022 年 3 月 18 日

受理日: 2022 年 6 月 20 日

公開日: 2022 年 8 月 11 日

DOI: https://doi.org/10.1186/s12916-022-02446-6

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